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Le statine rappresentano una classe di farmaci estremamente utili per ridurre i valori di colesterolo ematico in persone predisposte all’ipercolesterolemia famigliare, importante fattore di rischio per l’aterosclerosi, una condizione patologica molto pericolosa per la salute di cuore ed arterie.

 

L’ipercolesterolemia affligge milioni di persone nel mondo, ed è il principale fattore di rischio per malattie cardiovascolari, soprattutto nei paesi industrializzati.

Elevati valori di LDL (il colesterolo cattivo) e grassi (sotto forma di trigliceridi) nel sangue sono associati ad una maggior incidenza di malattie cardiovascolari, quali infarto al cuore ed ictus cerebrale. Gli studi scientifici dimostrano che i depositi ossidati di colesterolo e proteine di trasporto (LDL) lungo le pareti delle arterie, sono la principale causa di aterosclerosi, una malattia infiammatoria cronica che può causare l’ostruzione dei vasi sanguigni, o il distacco di trombi.

Diete povere di grassi, come la dieta mediterranea, e regolare attività sportiva aerobica sono associate ad una riduzione dei grassi nel sangue, ed alla riduzione di morte per incidenti cardiovascolari.

Tuttavia esistono particolari condizioni fisiologiche, come diabete o ipercolesterolemia famigliare, in cui i rimedi dietetici, l’alimentazione povera di grassi e l’attività fisica non sono sufficienti per ridurre il colesterolo plasmatico ed i trigliceridi. In questi casi è necessario ricorrere all’utilizzo di farmaci ad azione ipolipemizzante. Tra questi le statine sono i più diffusi e prescritti. 

Le statine inoltre possiedono ulteriori effetti benefici a livello cardiovascolare quali effetto antiossidante, antinfiammatorio ed antitrombotico (Di Garbo e colleghi 2000, Albert e colleghi 2001, Liao e Laufus 2005).

La simvastatina (Fig.1), nota anche con i nomi commerciali di Zocor®, Sivastin®, Sinvacor®, è il precursore di tutte le statine. 

simvastatina

Fig.1 – Formula di struttura molecolare della simvastatina


Altri farmaci appartenenti alla classe delle statine e derivati dalla simvastatina sono: 

-lovastatina (Lovinacor®, Rextat®); 

-pravastatina (Prasterol®, Selectin®, Aplactin®, Pravaselect®, Selectin®, Vasticor®);

-atorvastatina (Torvast®, Totalip®, Xarator®); 

-rosuvastatina (Simestat®, Provisacor®).

Questi farmaci differiscono tra loro sostanzialmente per durata d’azione ed effetti collaterali, tuttavia sono accomunati dal medesimo meccanismo d’azione, ovvero l’inibizione dell’enzima HMG-CoA reduttasi. La HMG-CoA reduttasi è un enzima epatico che rappresenta la tappa limitante della via metabolica che porta alla produzione endogena del colesterolo.

La simvastatina è stata scoperta e sviluppata dalla ditta farmaceutica Merk. È stato possibile ottenerla dai prodotti di fermentazione del fungo Aspergillus terrestris.

Le simvastatina si trova nella lista dei farmaci essenziali stilata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), che indica le più importanti medicine necessarie in un sistema sanitario di base.

 

Indicazioni simvastatina

La simvastatina è indicata per il trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta o altri trattamenti non farmacologici (come l’esercizio fisico, la riduzione del peso corporeo) è inadeguata. Inoltre la simvastatina trova il suo impiego per il trattamento dell’ipecolesterolemia familiare omozigote in associazione a dieta povera di grassi e di altri trattamenti ipolipemizzanti.

La simvastatina può essere infine impiegata per la prevenzione cardiovascolare, riducendo mortalità o morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia ateriosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive.

 

Posologia

L’intervallo di dosaggio è di 5-80 mg/die somministrati per via orale in dose singola in compressa, alla sera.

 

Controindicazioni all’utilizzo di simvastatina

La simvastatina è controindicata in caso di ipersensibilità al farmaco o agli eccipienti della compressa, in caso di epatopatia in fase attiva od innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente.

Sono controindicate assunzioni concomitanti di simvastatina con gli antifungini itraconazolo e ketoconazolo, con farmaci inibitori delle proteasi dell’HIV, utilizzati per la terapia dell’AIDS, ed antibiotici eritromicina e claritromicina.

La simvastatina non deve essere utilizzata in gravidanza e durante l’allattamento.

 

Effetti indesiderati

Le frequenze dei seguenti effetti avversi, segnalati nel corso degli studi clinici o dell’uso post marketing della simvastatina, sono classificate sulla base della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi gli studi HPS e 4S con 20.536 e 4.444 pazienti controllati rispettivamente.

Le frequenze degli effetti avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000).

-Sistema del muscolo scheletrico e del tessuto connettivo: miopatia, rabdomiolisi, mialgia, crampi muscolari (rari);

-Sistema emolinfopoietico: anemia (rari);

-Sistema nervoso: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica (rari);

-Sistema gastrointestinale: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite (rari);

-Sistema epatobiliare: epatite, ittero (rari); insufficienza epatica (molto rari);

-Cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea, prurito, alopecia (rari);

 

Prove di efficacia della simvastatina

L’efficacia della simvastatina è stata dimostrata nello Scandinavian Simvastatin Survival Study (Studio Scandinavo di Sopravvivenza sulla Simvastatina), uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, condotto su un campione di 4.444 persone in Scandinavia. Nel corso di questo progetto di studio, durato 5 anni, l’assunzione di 20-40 mg di simvastatina al giorno ha prodotto una riduzione del 35% circa del colesterolo LDL (colesterolo cattivo associato alla formazione dei depositi aterosclerotici sulle pareti arteriose), accompagnato all’aumento di circa l’8% del colesterolo HDL (il colesterolo buono).

La terapia con simvastatina ha ridotto la mortalità generale del 30% nelle persone che mostravano disturbi cardiovascolari pre-esistenti e alti livelli di colesterolo LDL, e ha ridotto la mortalità dovuta a cause cardiovascolari del 42%. Il farmaco ha anche ridotto il rischio di infarto cardiaco del 37%, di ictus del 28% e la necessità di procedure di rivascolarizzazione coronarica del 37%.

 Lo studio Heart Protection Study (Studio sulla Protezione del Cuore) ha valutato gli effetti della simvastatina nelle persone con fattori di rischio, tra cui disturbi cardiovascolari pre-esistenti, diabete, o ictus, ma con livelli relativamente bassi di colesterolo LDL. In questo studio, che è durato 5,4 anni, su un campione di 20.536 persone, la mortalità generale è stata ridotta del 13% e la mortalità legata a cause cardiovascolari è scesa del 18%. Le persone che hanno assunto il farmaco hanno subito il 38% in meno di infarti cardiaci non fatali e il 25% in meno di ictus.

 

Fonti bibliografiche

-Albert MA, Danielson E, Rifai N, Ridker PM, P. Investigators. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study. JAMA. 2001; 286(1):64–70.

-Di Garbo V, Bono M, Di Raimondo D, De Simone R, Raneli G, Avellone G. Non lipid, dosedependent effects of pravastatin treatment on hemostatic system and inflammatory response. Eur J Clin Pharmacol. 2000; 56(4):277–284.

-Liao JK, Laufs U. Pleiotropic effects of statins. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005; 45:89–118.

-MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering therapy and of antioxidant vitamin supplementation in a wide range of patients at increased risk of coronary heart disease death: early safety and efficacy experience. Eur Heart J. 1999 May;20(10):725-41.

-Owens AP, Byrnes JR, Mackman N. Hyperlipidemia, tissue factor, coagulation, and simvastatin. Trends Cardiovasc Med. 2014 Apr;24(3):95-8.

-Pedersen TR, Kjekshus J, Berg K, Olsson AG, Wilhelmsen L, Wedel H, Pyörälä K, Miettinen T, Haghfelt T, Faergeman O, Thorgeirsson G, Jönsson B, Schwartz JS. Cholesterol lowering and the use of healthcare resources. Results of the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Circulation. 1996 May 15;93(10):1796-802.

 

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0 Comments | Posted in Farmaci By Dott. Michele Pelizzari - michele@biolineintegratori.com

Le benzodiazepine sono farmaci ansiolitici ipnotico-sedativi, utilizzati per la terapia dell’ansia patologica ed i disturbi del sonno. Possono essere inoltre indicati contro le convulsioni, per il rilassamento dei muscoli e per indurre amnesia durante piccoli interventi o endoscopie


insonnia


L’insonnia è un problema che affligge circa 12 milioni di italiani, ovvero il 15-20% della popolazione. Questa percentuale raggiunge il 40% se consideriamo le persone con più di 65 anni.

Una notte di sonno naturale in giovani adulti normali ha un andamento ciclico costituito per il 20-25% di sonno REM (Rapid Eye Movement, o rapidi movimenti degli occhi), e per il 75-80% di sonno non-REM. Quest’ultimo precede sempre il sonno REM. Dopo circa 90 minuti di sonno non-REM subentra per una ventina di minuti il sonno REM, quindi il resto della notte è occupato da cicli in cui si alternano fasi non-REM e REM ad intervalli di 90 minuti circa.

Gravi e persistenti difficoltà a prendere sonno o la presenza di un sonno disturbato da prolungati risvegli notturni, e, soprattutto interruzioni del sonno REM, sono spesso seguiti da stanchezza diurna, irritabilità, difficoltà a svolgere il proprio lavoro ed in generale provocano un peggioramento della qualità della vita.

 

Esistono tanti rimedi e accorgimenti per la cura dei disturbi del sonno, quali, ad esempio, rimedi fitoterapici o integratori alimentari; inoltre le fonti luminose, onde magnetiche ed elettriche provenienti da strumenti tecnologici quali tablet e smartphone interferiscono sui ritmi sonno-veglia, determinando una iperattività del cervello e una diminuzione del sonno profondo, per cui è sconsigliato l’utilizzo di apparecchi con schermo luminoso a partire da 90 minuti prima di coricarsi.

 

In questo articolo verranno trattati i principali farmaci utilizzati per i disturbi del sonno: le benzodiazepine.

Le benzodiazepine sono farmaci ansiolitici sedativo-ipnotici, e sono dei depressori del sistema nervoso centrale non specifici ad azione generalizzata. Devono essere somministrati sotto controllo medico e la terapia non deve superare i 21 giorni di trattamento.

La vendita di questi farmaci è soggetta a prescrizione medica.

Ecco i principali farmaci benzodiazepinici e relative specialità mediche in commercio:

-Alprazolam: Frontal®, Valeans®, Xanax®;

-Bromazepam: Compendium®, Lexotan®;

-Brotizolam: Lendormin®;

-Clobazam: Frisium®;

-Diazepam: Ansiolin®, Noan®, Tranquirit®, Valium®;

-Flunitrazepam: Roipnol®, Valsera®;

-Lorazepam: Control®, Tavor®, Zeloram®;

-Lormetazepam: Axilium®, Mexylor®, Minias®;

-Midazolam: Ipnovel®;

-Nitrazepam: Mogadon®;

-Oxazepam: Limbial®, Serpax®;

-Temazepam: Normison®;

-Triazolam: Halcion®, Songar®.

 

Per molti dei principi attivi sopra elencati è scaduto il periodo di protezione brevettuale, per cui sono reperibili i farmaci equivalenti ad un prezzo inferiore rispetto al farmaco brand.

 

Lo stress psicologico è il principale responsabile di ansia patologica, e provoca uno stato di tensione e disagio. L’effetto ipnotico di questi farmaci può essere sfruttato anche per il trattamento dell’ansia patologica.

Esistono due tipi di stress:

-Eustress: ansia fisiologica buona che ci permette di mantenere un certo grado di allerta per rispondere a normali stimoli che ci circondano.

-Distress: ansia patologica trattata con farmaci per evitare che questo stato si manifesti nel soma a livello del sistema cardiocircolatorio o gastroenterico.

 

Proprietà delle benzodiazepine

Sono attualmente i farmaci sedativo-ipnotici più utilizzati nel mondo, grazie alla loro efficacia terapeutica e buona sicurezza ad alti dosaggi. Scoperti agli inizi degli anni ’60 hanno progressivamente soppiantato i vecchi barbiturici, altra categoria di farmaci sedativo-ipnotici molto potenti e pericolosi per la vita del paziente in caso di sovradosaggio.

Le benzodiazepine rappresentano un vasto insieme di molecole, categorizzate prevalentemente in base alla struttura chimica ed alla durata dell’azione terapeutica.

Esistono pertanto benzodiazepine a breve, media e lunga durata d’azione, con diverse indicazioni terapeutiche per il trattamento dei numerosi tipi di disturbo del sonno e dell’ansia. Ad esempio benzodiazepine a rapida comparsa d’azione e rapida degradazione sono meglio indicate come induttori di sonno ed utilizzate dai pazienti che hanno difficoltà ad addormentarsi. Benzodiazepine e media durata d’azione sono invece indicate per chi soffre di frequenti risvegli durante la notte, ed il loro effetto terapeutico deve terminare al risveglio per evitare di influenzare le attività giornaliere. Infine le benzodiazepine a lunga durata d’azione sono impiegate per curare gli stati d’ansia patologici, e, al contrario di quelle a breve e media durata d’azione, provocano effetti sedativi anche durante il giorno, influenzando le attività giornaliere come il lavoro e la guida dei veicoli.

 

Trattamento con benzodiazepine: indicazioni

-Riduzione dell’ansia e dell’aggressività: le benzodiazepine sono principalmente usate per il trattamento degli stati acuti di ansia patologica.

-Sedazione ed induzione del sonno: le benzodiazepine diminuiscono il tempo necessario per prendere sonno ed aumentano la durata totale del sonno, sebbene l’ultimo effetto si manifesti solo nei soggetti che dormono normalmente meno di 6 ore a notte. Il sonno indotto dalle benzodiazepine è molto simile a quello fisiologico, anche se la durata della fase REM cala lievemente.

-Riduzione del tono e del coordinamento muscolare: le benzodiazepine riducono il tono muscolare attraverso un’azione centrale indipendente dal loro effetto sedativo. L’aumento del tono muscolare è una caratteristica comune degli stati d’ansia dell’uomo e potrebbe contribuire alla comparsa di vari tipi di dolore, come la cefalea, che spesso provocano problemi ai pazienti ansiosi. Quest’azione farmacologica è responsabile dell’aumento di incidenza di fratture ossee negli anziani utilizzatori di benzodiazepine, che cadono più frequentemente.

-Effetti anticonvulsivanti: tutte le benzodiazepine hanno mostrato un effetto anticonvulsivante, utile per il trattamento di stati epilettici o per il trattamento delle convulsioni febbrili nei bambini.

-Amnesia anterograda: le benzodiazepine obliterano la memoria degli eventi vissuti mentre si è sotto la loro influenza. Grazie a questo effetto è possibile impiegare le benzodiazepine per piccoli interventi chirurgici senza lasciare ricordi negativi. L’amnesia anterograda associata all’effetto miorilassante ne fa delle benzodiazepine farmaci molto utili durante endoscopie spiacevoli.

 

Meccanismo d’azione

Le benzodiazepine si legano selettivamente ai recettori GABAA posti sui neuroni nel sistema nervoso centrale, i quali mediano la risposta sinaptica veloce di tipo inibitorio.

Le benzodiazepine migliorano l’affinità del recettore con il proprio ligando endogeno: l’acido gamma-amminobutirrico (GABA), potenziando l’azione inibitoria a livello neuronale di tale neurotrasmettitore. Il recettore GABAA è un recettore accoppiato ad un canale permeabile agli ioni cloruro presenti nel fluido extracellulare. Il legame tra recettore GABAA e ligando GABA determina l’apertura del canale, incrementando l’ingresso degli ioni cloruro all’interno del neurone, riducendo lo stato di eccitabilità del neurone.

Le overdosi di benzodiazepine non sono quasi mai letali e causano generalmente sintomi reversibili, a meno che non vengano associate ad altre sostanze deprimenti il sistema nervoso come l’alcol.

L’effetto delle benzodiazepine è secondario all’azione del neurotrasmettitore endogeno GABA, che non è mai presente in concentrazioni tali da provocare depressione respiratoria, cardiaca e coma.

Al contrario i farmaci barbiturici forzano l’apertura del canale al cloro accoppiato al recettore GABAA, indipendentemente dalla presenza del neurotrasmettitore GABA, ed esplicano un’azione dose-dipendente che può provocare depressione respiratoria, depressione cardiocircolatoria, coma ed infine la morte.

Attualmente i barbiturici sono caduti quasi in disuso nella comune pratica clinica. Il loro impiego è limitato alla cura di alcuni tipi di epilessia. Sono inoltre utilizzati per la sedazione del paziente negli interventi chirurgici e nei cocktail endovenosi somministrati ai condannati a morte, in associazione a derivati del curaro ed al cloruro di potassio.

 

Effetti indesiderati delle benzodiazepine

Possono essere divisi in: effetti tossici che derivano da un sovradosaggio acuto, effetti indesiderati che si manifestano durante il normale uso terapeutico, tolleranza e dipendenza.

-Tossicità acuta: una somministrazione acuta di benzodiazepine in dosi eccessive è considerata meno pericolosa della maggior parte degli altri farmaci ansiolitici-ipnotici e, considerando che questi agenti vengono assunti in gran quantità nei tentativi di suicidio, questo aspetto rappresenta un importante vantaggio. In caso di sovradosaggio le benzodiazepine causano un sonno prolungato, senza una depressione seria della funzione respiratoria e cardiovascolare. Tuttavia, in presenza di altri depressori del sistema nervoso centrale, in modo particolare bevande alcoliche, le benzodiazepine possono causare una depressione respiratoria grave, che può divenire letale. In caso di sovraddosaggio esiste un farmaco antidoto: il flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine che spiazza il farmaco dal recettore canale GABAA, bloccandone gli effetti.

-Effetti collaterali durante l’uso terapeutico: i principali effetti collaterali delle benzodiazepine sono la sonnolenza, la confusione, l’amnesia ed il ridotto coordinamento delle attività motorie, che limitano significativamente le capacità manuali come quella necessaria alla guida di veicoli. Le benzodiazepine aumentano l’effetto deprimente di altri farmaci, incluso l’alcol, in modo additivo. La lunga ed imprevedibile durata d’azione di molte benzodiazepine ha un ruolo importante nell’instaurazione degli effetti collaterali. I farmaci a lunga durata d’azione non sono più utilizzati come ipnotici ma come ansiolitici, poiché causano una sostanziale inibizione del “giorno dopo” delle prestazioni lavorative e della capacità di guida.

-Tolleranza e dipendenza: la tolleranza, ovvero un graduale aumento della dose necessaria a produrre l’effetto richiesto, si verifica con tutte le benzodiazepine, così come la dipendenza, che rappresenta il loro principale problema. Per ridurre il rischio di sviluppare dipendenza dalle benzodiazepine, il trattamento non deve durare più di 21 giorni. Nei soggetti normali e nei pazienti, l’interruzione del trattamento con le benzodiazepine dopo settimane o mesi causa un aumento di ansia, associato a tremore e vertigini. Sebbene gli animali mostrino solo una debole tendenza all’autosomministrazione di benzodiazepine, la sospensione del trattamento dopo somministrazione cronica causa sintomi di dipendenza fisica simili a quella da astinenza da oppiacei, quali nervosismo, tremore, perdita di appetito, ed in alcuni casi convulsioni.


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Lo scompenso cardiaco è un disturbo fortemente debilitante molto diffuso nei paesi industrializzati. Due nuovi farmaci hanno dimostrato la loro superiore efficacia rispetto alle cure attuali, con il loro ingresso in terapia in Europa e negli USA vengono aperti nuovi orizzonti per il trattamento dello scompenso cardiaco

 

Entrambi i protocolli statunitense ed europeo per la cura dello scompenso cardiaco sono stati aggiornati con l’introduzione di due nuove terapie farmacologiche. La prima è quella con Entresto®, un farmaco sviluppato da Novartis, costituito da un’associazione di due principi attivi: sacubitril e valsartan.

L'altro trattamento è quello con ivabradina un farmaco derivato dal noto verapamil già in uso in Europa dal 2012 e approvato dalla statunitense Food and Drug Administration (FDA) nel 2015.

Lo scompenso cardiaco, noto anche come insufficienza cardiaca congestizia, è una patologia purtroppo comune: la prevalenza dello scompenso cardiaco viene stimata intorno al'1-2% della popolazione adulta nei paesi sviluppati, con punte del 10% tra gli ultrasettantenni ed una mortalità, ad un anno dalla diagnosi, del 17% tra i ricoverati con scompenso instabile e del 7% tra i pazienti ambulatoriali con malattia stabile. È la principale diagnosi di dimissione di pazienti con più di 65 anni negli USA con un costo annuale di 18 miliardi di dollari.

Spesso questo disturbo è causato da malattia coronarica, attacco di cuore (infarto) o pressione alta, e generalmente peggiora nel corso del tempo. Anche se i trattamenti attualmente disponibili hanno migliorato la prognosi per le persone con insufficienza cardiaca, la malattia rimane pericolosa e altera la capacità del paziente di godere di una vita attiva.

L’attuale terapia per lo scompenso cardiaco prevede l’uso di farmaci come l’enalapril (un ACE-inibitore) o digossina (un farmaco appartenente alla classe dei digitalici).

Studi recenti hanno dimostrato la superiorità terapeutica dei nuovi farmaci rispetto alla terapia standard, tuttavia gli effetti collaterali più comuni riportati con Entresto® sono stati ipotensione, iperkaliemia (alte concentrazioni di potassio nel sangue) e danni renali. Pertanto, il Comitato per i Medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA raccomanda che il trattamento non debba essere iniziato nei pazienti con pressione sanguigna bassa o alti livelli di potassio nel sangue. È stato concordato un piano di follow-up per monitorare la sicurezza di Entresto®.

Certamente gli studi eseguiti finora incoraggiano l’utilizzo di questi nuovi farmaci in terapia, ma prima di spiegare il funzionamento di sacubitril/valsartan e ivabradina descriveremo il meccanismo patogenetico dello scompenso cardiaco.

 

Lo scompenso cardiaco

Lo scompenso cardiaco, o insufficienza cardiaca congestizia, insorge quando il cuore non è in grado di pompare sangue in quantità sufficiente a fronteggiare le richieste metaboliche dei tessuti. La patologia si sviluppa quando la forza contrattile del miocardio, il muscolo del cuore, perde di capacità.

Quando la funzionalità cardiaca è compromessa, diversi meccanismi fisiologici mantengono la pressione arteriosa e la perfusione degli organi vitali. L’attivazione dei sistemi neuroumorali, in particolare il rilascio di noradrenalina da parte dei nervi adrenergici cardiaci, l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed il rilascio del peptide natriuretico atriale, agiscono regolando i volumi e le pressioni di riempimento negli organi periferici. Tuttavia il rilascio di noradrenalina causa aumento della pressione arteriosa e tachicardia, sottoponendo il ventricolo sinistro ad un numero elevato di contrazioni, con il rischio di sfiancamento in seguito a dilatazione. Poiché l’organismo non è in grado di distinguere tra stato emodinamico deficitario dovuto all’insufficienza cardiaca da quello che si instaura a causa di un’emorragia, i meccanismi di controllo a feedback che vengono attivati per correggere la ridotta funzionalità cardiaca risultano controregolatori, cioè peggiorano la situazione invece di migliorarla.

La scarsa irrorazione periferica causa a livello renale ritenzione idrica, quindi si può avere formazione di edema (accumulo di liquidi).

Infine le modificazioni molecolari e cellulari del cuore che si verificano in risposta al danno cardiaco sono denominate rimodellamento cardiaco. In particolare, negli stadi iniziali, queste modificazioni rappresentano fenomeni adattivi, ma possono successivamente evolvere in alterazioni della struttura. Lo scompenso cardiaco è generalmente preceduto da ipertrofia (ingrossamento del cuore); in alcuni pazienti, affetti da scompenso, il cuore ipertrofico può aumentare del proprio peso fino a quattro volte.

L’ipertrofia cardiaca è associata ad aumentate richieste metaboliche a causa di incrementi nella tensione di parete, nella frequenza cardiaca e nella contrattilità, i quali accrescono il consumo cardiaco di ossigeno.

Al contrario dell’ipertrofia patologica, l’ipertrofia fisiologica prodotta da regolare esercizio fisico ha diversi effetti sul cuore che dipendono dal tipo di sforzo. L’esercizio aerobico (corsa su lunga distanza), ad esempio, è associato ad ipertrofia da carico di volume, accompagnato dall’aumento della densità dei capillari che vascolarizzano il miocardio fornendo più ossigeno e dalla riduzione della frequenza cardiaca a riposo e della pressione sanguigna, tutti effetti positivi. L’esercizio statico (esempio sollevamento pesi) è invece associato ad ipertrofia da carico di pressione ed è più probabilmente correlato con alterazioni dannose.

 

Meccanismo d’azione di sacubitril, valsartan e ivabradina

L'efficacia dell’associazione sacubitril/valsartan, comparata con enalapril, è stata valutata in uno studio randomizzato controllato su oltre 8.000 adulti con scompenso cardiaco. Lo studio è stato precocemente interrotto quando si è constatato che il farmaco riduceva in modo significativo il numero di ricoveri ospedalieri per scompenso cardiaco e il rischio di morte rispetto ai pazienti trattati con l’ACE-inibitore enalapril.

Il farmaco valsartan appartiene ad una classe di farmaci già disponibili in terapia da diversi anni chiamati sartani, utilizzati contro l’ipertensione arteriosa. Questi composti agiscono nell’organismo bloccando il recettore AT1 dell’angiotensina II. L’angiotensina II è un ormone peptidico che provoca vasocostrizione e ritenzione di sodio e liquidi a livello renale, meccanismi di difesa indispensabili in caso di emorragie, ma dannosi per il cuore quando attivati in una situazione patologica di scompenso cardiaco. Il blocco farmacologico del recettore AT1 permette la riduzione del lavoro sul cuore scompensato stimolandone la capacità di recupero.

Sacubitril invece blocca la scissione e degradazione del peptide natriuretico atriale, un ormone che contrasta gli effetti negativi provocati dallo scompenso cardiaco al cuore.

Il peptide natriuretico atriale viene rilasciato da cellule specializzate poste negli atri cardiaci, sensibili alla distensione delle pareti degli atri conseguente ad ipervolemia (alta pressione sanguigna). Il rilascio del peptide natriuretico atriale contrasta gli effetti del sistema renina-angiotensina-aldosterone, favorendo l’espulsione con le urine di sodio e liquidi che causano ipertensione e sovraccarico cardiaco; a livello vasale provoca vasodilatazione che contribuisce all’abbassamento della pressione del sangue. Il peptide natriuretico viene degradato ed inattivato da un enzima chiamato neprililisina (NEP). Il sacubitril è il capostipite di una nuova generazione di farmaci chiamati NEP-inibitori, che, aumentando la sopravvivenza del peptide natriuretico atriale, migliorano la condizione di vita delle persone affette da scompenso cardiaco.

L'ivabradina (Procoralan®) è un principio attivo, derivato del verapamil, utilizzato in cardiologia nell'angina stabile, ed approvato anche per la cura dello scompenso cardiaco. L’ivabradina agisce regolando la frequenza cardiaca attraverso l’inibizione selettiva della corrente pacemaker If nel nodo seno-atriale, senza intervenire su contrattilità miocardica, ripolarizzazione ventricolare o conduzione intracardiaca. Questo meccanismo è differente rispetto all’effetto di altri farmaci come beta bloccanti o calcio antagonisti, utilizzati per la cura dell’ipertensione arteriosa, i quali causano un effetto ionotropo negativo e vasocostrizione bronchiale (beta bloccanti) e blocco dei canali del calcio cardiaci e della muscolatura liscia, causando un effetto ionotropo negativo sul cuore, costipazione intestinale ed ipotensione (calcio antagonisti).

La riduzione della frequenza cardiaca indotta da ivabradina è stata dimostrata da numerosi studi, e questo effetto è benefico in caso di scompenso cardiaco.

 

Conclusione

Questi nuovi farmaci hanno dimostrato la loro superiorità terapeutica rispetto alle vecchie terapie per lo scompenso cardiaco con ACE-inibitori e digitalici, riducendo i ricoveri e migliorando la qualità di vita del paziente. I risultati ottenuti dai trials clinici hanno incoraggiato gli enti regolatori ad immettere in commercio questi nuovi farmaci, aggiornando le linee guida per la terapia dello scompenso cardiaco, tuttavia, essendo farmaci nuovi, è necessario un diffuso utilizzo ed un costante monitoraggio per valutare e conoscere a fondo il profilo di sicurezza di questi farmaci e gli effetti collaterali.


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Diversi metodi di controllo delle nascite sono messi in atto per impedire una gravidanza. Alcuni metodi anticoncezionali agiscono a livello ormonale bloccando l’ovulazione (pillole anticoncezionali), altri invece prevedono l’impedimento dell’impianto dello zigote sulla parete uterina (pillola del giorno dopo), altri ancora, con un impatto etico particolare, prevedono l’interruzione della gravidanza (aborto), causando il distacco del complesso cellulare che darà origine a nuova vita dall’utero.

 

Introduzione: fecondazione

Affinché avvenga la fecondazione della cellula uovo, gli spermatozoi devono essere introdotti nel tratto riproduttivo femminile, non prima dei cinque giorni che precedono l’ovulazione, perché quello è il tempo massimo di sopravvivenza degli spermatozoi, e la cellula uovo rimane vitale solo 12-24 ore dopo il suo rilascio dalle ovaie.

Gli spermatozoi non sono in grado di fecondare immediatamente la cellula uovo femminile, lo saranno dopo essersi trasformati, con il processo chiamato capacitazione, all’interno del canale vaginale, in modo da acquisire la capacità da fondere la loro membrana esterna con quella della cellula uovo. Tale processo di trasformazione permette inoltre agli spermatozoi di accelerare il movimento della coda e di muoversi più rapidamente attraverso il canale cervicale verso l’utero; infine entrano nelle tube uterine, richiamati dalle sostanze chimiche rilasciate dalla cellula uovo.

Considerata l’effimera dimensione dello spermatozoo (60 – 70 µm), un percorso lungo anche pochi centimetri all’interno delle cavità degli organi femminili sessuali rappresenta in realtà un tragitto enorme, anche 100.000 volte la propria dimensione, ed è così grande il dispendio energetico e l’ambiente acido poco ospitale (quello della vagina per scongiurare le infezioni batteriche) nel quale si trovano, da provocare la morte della maggior parte di essi. Dei milioni di spermatozoi che vengono depositati, solo un centinaio normalmente raggiunge le tube mentre gli altri muoiono durante il lungo percorso.

Gli spermatozoi sopravvissuti che raggiungeranno la cellula uovo all’interno delle tube, entreranno in competizione tra di essi e soltanto uno raggiungerà l’obiettivo finale, penetrando la barriera della cellula uovo, fecondandolo (Fig.1).

Fig. 1

Fig.1 – Spermatozoi che circondano una cellula uovo per fecondarla

Dopo la fusione delle due cellule progenitrici, la membrana cellulare dello spermatozoo si disintegra, ed i suoi cromosomi migrano verso il centro della cellula. A questo punto sia i cromosomi dell’uovo sia quelli dello spermatozoo si combinano, ed il DNA viene poi replicato in preparazione alla prima divisione mitotica della cellula fecondata, chiamata ora zigote.

L’uovo fecondato va incontro a molte divisioni cellulari e si muove verso la parte superiore dell’utero, dove aderisce e penetra nella parete uterina, un evento definito impianto (Fig.2).

Fig. 2

Fig.2 – Impianto uterino di una cellula uovo fecondata


Sistemi contraccettivi

Per contraccezione si intendono una serie di metodi o dispositivi utilizzati per prevenire il concepimento. Di seguito si elencheranno alcuni dei principali metodi di controllo delle nascite:

- Sistemi barriera: tali sistemi si basano sull’utilizzo di appositi dispositivi che fungono da barriera fisica per evitare che gli spermatozoi incontrino la cellula uovo. Un metodo di questo tipo consiste nel porre una sottile guaina di lattice o di gomma chiamata preservativo sul pene dell’uomo. Un altro consiste nell’inserimento di un diaframma o capsula di gomma nella vagina della donna da apporre prima del rapporto sessuale.

Il preservativo è il dispositivo di contraccezione più economico ed utilizzato, tuttavia non è efficace al 100%. Può prevenire malattie trasmesse per via sessuale come l’AIDS, tuttavia va considerato che il virus dell’HIV ha dimensioni molto piccole, ed esiste una remota possibilità (<99% dei casi) che possa attraversare il lattice del preservativo.

- Farmaci anticoncezionali: la pillola anticoncezionale (o pillola contraccettiva) è un farmaco ormonale da assumere quotidianamente alla stessa ora, e rappresenta il metodo contraccettivo reversibile più efficace.

- Spirale uterina o IUD: è un dispositivo intrauterino, un piccolo pezzo di metallo o plastica a forma di T o Y che viene inserito nella cavità uterina. Alcuni IUD contengono rame o farmaci progestinici che vengono lentamente rilasciati nel circostante ambiente uterino. Il rame rilasciato in loco uccide gli eventuali spermatozoi rilasciati all’interno del canale vaginale durante il rapporto sessuale. Inoltre la presenza del corpo estraneo a contatto con le pareti uterine causa una lieve infiammazione al tessuto che impedisce l’impianto dell’ovulo fecondato. Lo IUD può essere efficace fino a dieci anni e presenta meno dell’1% di fallimento.

- Spermicidi: sostanze applicate per via topica (gel, creme o ovuli vaginali), in grado di alterare le membrane biologiche degli spermatozoi e provocarne la morte. Gli spermicidi possono essere utilizzati anche come lubrificanti da associare ai sistemi barriera (es. preservativi).   La sostanza spermicida più adoperata per la formulazione di questi dispositivi è il Nonoxynol-9, un tensioattivo che degrada la struttura lipofila della membrana cellulare dello spermatozoo, sciogliendola. Utilizzato da solo lo spermicida non è considerato un metodo anticoncezionale sicuro, è consigliabile associarlo ad altri metodi quali preservativi o pillola anticoncezionale.

- Controllo del ritmo basale: è un metodo molto rischioso e consiste nel predire l’ovulazione. Era un metodo in voga negli anni ‘70 ma le predizioni sono spesso basate su calendario, misura quotidiana della temperatura corporea della donna (la temperatura aumenta di 1°C dopo l’ovulazione) e di altri segni quali i cambiamenti delle secrezioni vaginali. Questi metodi, ad eccezione della completa astinenza, hanno percentuale relativamente alta di fallimento; circa il 20% delle coppie va incontro a gravidanza inaspettata nell’arco di un anno.

- Coito interrotto dal latino coitus interruptis: è una pratica contraccettiva che consiste nell’estrazione del pene dalla vagina prima dell’eiaculazione, nel tentativo di evitare che gli spermatozoi vengano introdotti all’interno della vagina. È una pratica anticoncezionale naturale, ma poco efficace e può causare gravidanze inattese. Questo perché prima dell’eiaculazione una piccola quantità di liquido lubrificante può uscire dal pene durante la penetrazione e contenere spermatozoi che potrebbero fecondare l’ovulo.

- Legatura delle tube: un metodo contraccettivo molto efficace che consiste nel porre morsetti o anelli per bloccare il passaggio dell’ovulo all’interno delle tube uterine (tube di Falloppio), ed impedirne l’incontro con gli spermatozoi. Purtroppo provoca nella donna la comparsa di una menopausa precoce e spesso la legatura delle tube può causare una sintomatologia nota come "sindrome post-legatura delle tube", in cui si manifestano periodi mestruali più lunghi e pesanti del normale, crampi, mal di schiena e sbalzi d'umore estremi. Tuttavia l’efficacia di questo metodo è prossima al 100% ed il costo iniziale dell’operazione si ammortizza nel lungo periodo rispetto al costo ricorrente di altri metodi contraccettivi (acquisto di pillole anticoncezionali o sistemi barriera quali preservativi e diaframmi).

- Vasectomia: interruzione del vaso deferente che porta lo sperma dai testicoli all’uretra attraverso la loro legatura reversibile oppure attraverso la vasectomia irreversibile che porta a sterilità permanente. Tale sistema di sterilizzazione chirurgica non altera le capacità erettive del pene e permette comunque di raggiungere l’orgasmo e l’eiaculazione. Esistono tuttavia possibilità di intervenire con microchirurgia ed eseguire un intervento di anastomosi, ovvero ricongiungimento dei dotti spermatici sezionati, con il fine di ripristinare la fertilità perduta con la vasectomia. Tuttavia solo il 30% degli interventi di ripristino dell’integrità dei dotti spermatici ha generato una gravidanza.

Qualora l’intervento di ricongiungimento dei dotti spermatici non abbia permesso di ripristinare la fertilità, è possibile avvalersi di tecniche di prelievo degli spermatozoi dai testicoli o dall’epididimo per l’inseminazione artificiale intrauterina.

I metodi anticoncezionali permanenti come la vasectomia o taglio chirurgico o cauterizzazione delle tube di Falloppio vengono raramente adoperati in quanto i convenzionali sistemi anticoncezionali sono altrettanto efficaci e meno invasivi. Tuttavia potrebbe essere necessaria una sterilizzazione permanente qualora una gravidanza possa compromettere la salute della madre, oppure nel caso in cui non si voglia trasmettere una malattia ereditaria o una disabilità alla prole. Infine, come già anticipato, generalmente il costo economico iniziale di un intervento chirurgico di sterilizzazione si ammortizza nel tempo, risparmiando sul costo dei dispositivi anticoncezionali.


Tecniche di contraccezione post coitale d’emergenza

Esistono dei metodi contraccettivi di emergenza da attuare in seguito ad un rapporto sessuale a rischio. Tali sistemi consistono nell’assunzione di farmaci di natura ormonale, somministrabili nelle ore (o giorni) dopo il coito, ovvero successivamente alla deposizione degli spermatozoi all’interno delle cavità degli organi sessuali femminili.

Tali farmaci non sono privi di effetti collaterali e vanno assunti sotto stretto controllo medico.

- Pillola del giorno dopo

La specialità medica più conosciuta è Norlevo®. Il farmaco è costituito da una sola compressa (unica dose) contenente 1,5 mg di levonorgestrel, un ormone progestinico. Il levonorgestrel è un farmaco molto potente, per cui 1,5 mg rappresentano un quantitativo di medicinale tale da provocare il rallentamento, fino quasi a bloccare, il processo di ovulazione.

La compressa va assunta il più presto possibile, preferibilmente entro 12 ore, dopo il rapporto sessuale non protetto e non oltre 72 ore (3 giorni) dopo il rapporto.

Norlevo® può essere assunto in qualsiasi momento del ciclo mestruale.

Nel caso in cui la cellula uovo fosse già fecondata ed impiantata, il farmaco non avrebbe alcuna efficacia.

Sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati in seguito a somministrazione di Norlevo®:

Effetti indesiderati molto comuni (che riguarda più di 1 utilizzatore su 10):

capogiri, mal di testa, nausea, dolore addominale, dolorabilità mammaria, ritardo delle mestruazioni, mestruazioni abbondanti, sanguinamento uterino, dolore all’utero, affaticamento.

Effetti indesiderati comuni (che riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100):

diarrea, vomito, mestruazioni dolorose.

Effetti indesiderati a frequenza non nota:

casi di eventi tromboembolici (coagulazione del sangue) sono stati riportati durante il periodo postmarketing; dopo l’assunzione di questo medicinale possono verificarsi reazioni allergiche come rigonfiamento della gola e della faccia ed eruzioni cutanee.

Attualmente in Italia Norlevo® richiede ricetta medica non ripetibile solo per le ragazze minorenni, da presentare in farmacia, mentre non è più necessario presentare la ricetta per le donne maggiorenni.

- Pillola dei cinque giorni dopo

La specialità medica è EllaOne®. Il farmaco è costituito da una compressa (unica dose) contenente 30 mg di ulipristal acetato, che agisce modificando l’attività dell’ormone naturale progesterone, necessario perché si verifichi l’ovulazione. Di conseguenza, EllaOne® agisce ritardando l’ovulazione.

EllaOne® deve essere assunta quanto prima possibile dopo il rapporto sessuale, e comunque entro massimo 5 giorni (120 ore). Gli spermatozoi possono sopravvivere fino a 5 giorni all’interno del corpo dopo un rapporto.

La contraccezione di emergenza non è efficace in tutti i casi. Su 100 donne che assumono questo farmaco, si verifica una gravidanza in circa 2 casi.

Effetti indesiderati molto comuni (che riguarda più di 1 utilizzatore su 10):

nausea, dolore addominale (mal di pancia) o fastidio, vomito, mestruazioni dolorose, dolore pelvico, dolore al seno, mal di testa, capogiri, dolori muscolari, mal di schiena, stanchezza.

Effetti indesiderati comuni (che riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100):

diarrea, bruciore di stomaco, flatulenza, bocca secca, sanguinamento vaginale insolito o irregolare, mestruazioni abbondanti/prolungate, sindrome premestruale, irritazione o perdite vaginali, calo o aumento della libido, vampate di calore, alterazioni dell’appetito, disturbi emotivi, ansia, agitazione, difficoltà ad addormentarsi, sonnolenza, emicrania, disturbi visivi, influenza, acne, lesioni della pelle, prurito, febbre, brividi, malessere.

Effetti indesiderati rari (che possono riguardare fino a 1 persona su 1.000)

dolore o prurito genitale, dolore durante il rapporto sessuale, rottura di cisti ovarica, mestruazioni insolitamente scarse, perdita di concentrazione, vertigini, tremori, disorientamento, svenimento, sensazione oculare anomala, arrossamento degli occhi, sensibilità alla luce, gola secca, disturbi del gusto, orticaria (eruzione pruriginosa), sensazione di sete.

- Pillola abortiva

Il principio attivo alla base di questo farmaco è il mifepristone. Il farmaco era noto anche con il nome RU-486 (dall'azienda produttrice Roussel Uclaf); attualmente la specialità medica, che ha il nome Mifegyne®, è distribuita in quasi tutti gli Stati Membri dell’Unione Europea (ad esclusione di Polonia, Lituania, Irlanda e Malta), in Gran Bretagna e negli USA.

Il mifepristone è un antiormone che agisce bloccando gli effetti del progesterone, un ormone necessario alla prosecuzione della gravidanza.

Mifegyne® è indicato per i seguenti usi:

1) Per l’interruzione medica di una gravidanza intrauterina in corso: non più tardi del 63° giorno successivo al primo giorno dell'ultimo ciclo mestruale, in associazione con un secondo farmaco, una prostaglandina (una sostanza che attiva la contrazione dell’utero e ammorbidisce la cervice) da assumere 36-48 ore dopo aver preso Mifegyne®.

2) Per ammorbidire e dilatare la cervice prima dell’interruzione chirurgica della gravidanza durante il primo trimestre.

3) Come pre-trattamento prima della somministrazione di prostaglandine per l’interruzione terapeutica della gravidanza oltre il terzo mese di gestazione.

4) Per indurre il travaglio nei casi in cui il feto sia morto all’interno dell’utero e nei casi in cui non sia possibile utilizzare altri trattamenti medici (prostaglandina o ossitocina).

Mifegyne® può causare i seguenti effetti collaterali:

Molto comuni (possono interessare più di 1 persona su 10):

contrazioni o crampi dell’utero, diarrea, nausea o vomito.

Comuni (possono interessare fino a 1 persona su 10):

sanguinamento abbondante crampi gastrointestinali lievi o moderati, infezione dell'utero (endometrite e malattia infiammatoria pelvica).

Non comuni (possono interessare fino a 1 persona su 100):

abbassamento della pressione sanguigna.

Rari (possono interessare fino a 1 persona su 1000):

febbre, mal di testa, malessere generale o sensazione di stanchezza, sintomi vagali (vampate di calore, capogiri, brividi), orticaria e reazioni cutanee che possono essere gravi, rottura dell'utero in seguito alla somministrazione di prostaglandina entro il secondo e terzo trimestre di gravidanza, in particolare in donne pluripare (che hanno partorito più di una volta) o in donne che hanno già subito un taglio cesareo

Mifegyne® può inoltre causare i seguenti effetti indesiderati gravi: reazione allergica, eruzione cutanea, gonfiore localizzato del viso e/o della laringe anche accompagnato da orticaria, shock tossico o settico gravi o fatali, febbre con dolore muscolare, tachicardia, capogiri, diarrea, vomito o sensazione di debolezza.

Approfondimento: procedura per l’interruzione di gravidanza con Mifegyne®

1- Deglutire 600 mg (3 compresse da 200 mg) con un bicchiere d'acqua in presenza di un medico o di un membro dello staff medico; Mifegyne® sarà consegnato presso il centro di prescrizione. Se comparisse vomito entro 45 minuti dopo l'assunzione delle compresse di Mifegyne®, rivolgersi immediatamente al medico. Sarà necessario prendere di nuovo le compresse

2- Prendere l’analogo della prostaglandina, 36-48 ore dopo Mifegyne®. Sarà necessario riposo per almeno 3 ore dopo l’assunzione dell’analogo della prostaglandina.

3- L'embrione può essere espulso entro alcune ore dopo l'assunzione dell'analogo della prostaglandina o nei giorni immediatamente successivi. Dopo l'assunzione di Mifegyne® si manifesterà un sanguinamento vaginale della durata media di 12 giorni e il flusso diminuirà progressivamente di intensità

È necessario sottoporsi ad una visita di controllo entro 14 – 21 giorni dall’assunzione di Mifegyne® per verificare le condizioni di salute e che la gravidanza sia stata completamente espulsa.

0 Comments | Posted in Farmaci By Dott. Michele Pelizzari

Gli antibiotici sono farmaci salvavita, ma un loro utilizzo scorretto può generare meccanismi di resistenza batterica, rendendoli inefficaci. Alcune considerazioni sull’utilizzo degli antibiotici e sulle principali terapie disponibili.

batteri e virus

 

Per la prima volta i medici americani hanno registrato un caso di infezione urinaria resistente a tutti gli antibiotici. Il caso è stato pubblicato sulla rivista Antimicrobial Agents and Chemotherapy dell'American Society for Microbiology. L’infezione batterica è causata da una specie di Escherichia coli, isolato nelle urine di una donna della Pennsylvania. Il rapporto non rende nota della condizione della donna portatrice, ma spiega che gli esperti dei centri per il controllo e la prevenzione delle malattie stanno indagando sulle modalità in cui la paziente avrebbe contratto l’infezione, tra le possibilità anche quella di un’ospedalizzazione.

Negli USA la resistenza dei batteri agli antibiotici causa 2 milioni di casi di malattie e 23 mila decessi l'anno, secondo le stime. Gli scienziati hanno sottolineato la forte preoccupazione per questa tipologia di batteri resistenti che potrebbero rappresentare in un futuro prossimo un grave pericolo per combattere anche le infezioni di routine.

Nel novembre 2015 la preoccupazione degli scienziati a livello mondiale era scattata quando alcuni ricercatori cinesi ed inglesi avevano trovato batteri del ceppo resistente al farmaco antibiotico di ultima generazione colistina in maiali ed in alcune persone in Cina. Il ceppo letale di Escherichia coli è stato successivamente individuato in altre zone dell'Europa.

La scoperta anche in USA, ci sta mostrando che la strada di impiego degli antibiotici può essere arrivata quasi alla fine, una situazione in cui i medici potrebbero non avere più farmaci efficaci da offrire ai pazienti in reparti intensivi oppure affetti  da semplici infezioni urinarie.

Secondo l'Istituto Superiore di Sanità anche in Italia ci sono già dei pazienti infettati con batteri che resistono all’azione degli antibiotici, anche se di specie diversa da quella che ha colpito la donna della Pennsylvania.

Per la cura di queste infezioni resistenti si ricorre ad antibiotici non tradizionali, spesso caduti in disuso, o tossici per l’organismo, oppure ad associazioni di più farmaci, ma la mortalità resta comunque molto alta ed il 50% delle persone infettate da batteri multi resistenti rischia di morire.

Resistenze

La resistenza dei batteri nei confronti degli effetti tossici degli antibiotici si sviluppa abbastanza facilmente sia in laboratorio che nella pratica clinica. Una mutazione genetica che porta a minore suscettibilità può anche mettere alcuni batteri in condizione di sopravvivere all’attacco selezionante dell’antibiotico. Quando si studiò l’origine di questa resistenza, si trovò quasi sempre che la causa fosse da ricercare in un’alterazione biochimica della colonia batterica che rendeva meno sensibile il bersaglio molecolare del farmaco. Tutto questo viene fissato dal genoma batterico e passa alla generazione successiva per fissione binaria.

L’utilizzo nella terapia di antibiotici inadeguati ad eliminare tutta la colonia patogena, favorisce la diffusione dei fattori di resistenza. Per contrastare questo fenomeno è necessario controllare l'impiego degli antibiotici promuovendo l'uso del farmaco appropriato, nel corretto dosaggio, per la durata corretta della terapia. Inoltre l'8-10 % dei pazienti in ospedale va incontro a infezioni contratte durante il ricovero, e molto spesso si tratta di infezioni multiresistenti agli antibiotici. È quindi fondamentale il controllo delle infezioni in ambito ospedaliero attraverso misure adottate da parte del personale sanitario, come il lavaggio frequente delle mani e il cambio del camice, che entra a contatto con soggetti infetti.

Ciò che preoccupa di più gli esperti, e alla fine il malato, è che le opzioni terapeutiche innovative scarseggiano. Sono 37 i nuovi antibiotici in sviluppo da parte delle aziende farmaceutiche, dei quali alcuni si prevede possano essere efficaci contro patogeni classificati come minacce urgenti da parte delle autorità sanitarie, ma quasi sicuramente, solamente 1 molecola su 5 riuscirà a ricevere l'approvazione delle agenzie governative negli Stati Uniti e in Europa.

Approfondimento: gli antibiotici

Gli antibiotici sono preziosi farmaci salva vita, tra i farmaci più prescritti al giorno d’oggi.

L’obiettivo della terapia antibiotica è quello di inibire la crescita e la sopravvivenza dei microrganismi senza causare eccessiva tossicità nell’organismo ospite.

Tutto l’ambiente in cui viviamo e lo stesso nostro corpo nel suo insieme è ricco di una flora batterica caratteristica che in genere non causa malattie fino a quando non mettiamo in atto comportamenti scorretti che provocano la crescita abnorme di questi microbi in parti del corpo in cui essi di norma dovrebbero essere assenti. Per evitare ciò, la prima protezione è costituita dalle misure di igiene pubblica, da abitudini individuali corrette, dall’integrità della pelle e delle mucose e da un sistema immunitario correttamente funzionante. Tutte le parti del corpo che vengono a contatto con l’ambiente favoriscono la vita dei microbi. Al contrario tutti i nostri fluidi, organi e strutture corporee interne sono, di norma, sterili, e la presenza in essi di batteri è una prima evidenza di infezione.

La storia dell’uomo prima della scoperta dei batteri e del loro ruolo nelle malattie infettive, e poi della scoperta degli antibiotici, è costellata dalla ricorrente comparsa di pandemie devastanti, come le ondate di peste bubbonica che hanno ridotto in maniera drastica la popolazione dell’Europa nel Medio Evo. Nei periodi di guerra, le infezioni causavano molti più danni di quanti non ne facessero gli eserciti.

I primi farmaci efficaci, i sulfamidici, risalgono alla metà degli anni ’30. Nel 1929 Alexander Fleming osservò per la prima volta che una colonia batterica contaminata dalla muffa Penicillum notatum sviluppava una zona di lisi batterica intorno ad essa. Il primo trattamento clinico con penicillina grezza, iniziato nel febbraio del 1941, portarono ad una esplosione di ricerche, spesso coronate da successo. In rapida successione si scoprirono farmaci come la tirotricina (1939), streptomicina (1943), cloramfenicolo (1947), clortetraciclina (1948), neomicina (1949), eritromicina (1952) e molti altri. Questi farmaci hanno avuto un grosso impatto nella pratica medica e farmaceutica, e particolarmente sulle persone che hanno avuto esperienza diretta di quanto a rischio fosse la vita prima dell’introduzione degli antibiotici.

Generalità sulle principali classi di antibiotici

Sulfamidici

I sulfamidici sono i primi farmaci antibiotici ad entrare in terapia. Sono farmaci ad azione batteriostatica, cioè non provocano la morte del batterio, ma facilitano la funzione difensiva del sistema immunitario, impedendo alla colonia di espandersi nell’organismo.

Il meccanismo d’azione di questi farmaci consiste nell’inibizione dell’enzima diidropteroato sintetasi, il quale porta alla formazione di acido folico, indispensabile per la sintesi delle basi azotate che costituiscono il DNA batterico.

I sulfamidici sono selettivi nei confronti dei batteri poiché le cellule eucariotiche del nostro corpo non sintetizzano l’acido folico, ma lo estraggono come tale dagli alimenti ingeriti con la dieta.

I sulfamidici sono attualmente farmaci poco utilizzati nella terapia antibiotica; tra i principali si annoverano il sulfametossazolo, la sulfadossina utilizzati in associazione ad altri farmaci come i biguanidi nella profilassi della malaria; la sulfadiazina argentica si trova in unguenti per uso topico contro le infezioni cutanee, mentre per la cura delle coliti ulcerose ed il morbo di Crohn si somministra salazosulfapiridina, che nell’apparato digerente si trasforma in acido para amino-salicilico (antinfiammatorio) e sulfapiridina (batteriostatico).

Chinoloni

Il primo chinolone ad essere messo in commercio nel 1965 fu l’acido nalidissico. Seguirono successivamente l’acido ossolinico, la cinoxacina, l’enoxacina, tuttavia farmaci a basso spettro d’azione, utilizzati limitatamente per la cura delle infezioni delle vie urinarie.

Successivamente sono entrati in terapia la norfloxacina, l’ofloxacina e la ciprofloxacina, ad ampio spettro d’azione ed utilizzati non solo alla cura delle infezioni urinarie, ma anche contro prostatiti, infezioni delle alte vie respiratorie e delle ossa, setticemia, endocardite stafilococcica, meningiti, malattie trasmesse sessualmente ed infezioni croniche dell’orecchio.

Questi farmaci bloccano la sintesi del DNA batterico inibendo l’enzima DNA-girasi e provocando la morte selettiva del microrganismo, poiché nell’uomo, l’enzima che conferisce la forma biologica del DNA, è la topoisomerasi II, che non lega i chinoloni.

Nitrofurani e nitroimidazoli

I nitrofurani sono farmaci che risalgono agli anni ’40; si concentrano nelle urine, e sono utilizzati contro le infezioni delle vie urinarie.

I nitroimidzoli sono più recenti ed i farmaci più importanti sono metronidazolo e romidazolo.

Il metronidazolo è stato impiegato per la cura delle infezioni vaginali da ameba, si è poi rivelato efficace anche nella tricomoniasi e nella giardiasi. Il metronidazolo ha trovato impiego anche nel trattamento parenterale delle infezioni da Clostridium difficile, un patogeno opportunistico che si sviluppa occasionalmente come conseguenza di una terapia antibiotica ad ampio spettro, e spesso mette in pericolo la vita del paziente che ne viene colpito. Questi farmaci uccidono selettivamente il batterio patogeno danneggiando il DNA e bloccando l’azione degli enzimi riparatori.

Antibiotici beta-lattamici

Sono gli antibiotici più utilizzati, diffusi e studiati. A questa categoria di farmaci appartengono sia le penicilline che le cefalosporine, ma anche altri farmaci meno utilizzati come monobattamici e carbapenemi.

Il nome “lattamici” deriva dall’amide ciclica e suoi analoghi che formano un anello ciclico a quattro atomi chiamato lattone, una funzionalità chimica indispensabile per l’azione antibatterica di queste sostanze chimiche.

Il meccanismo d’azione dei beta-lattamici consiste nell’inibizione dell’enzima batterico transpeptidasi, enzima indispensabile per garantire l’integrità della membrana batterica, struttura di fondamentale importanza per la sopravvivenza del microrganismo. Il blocco della transpeptidasi provoca lisi di membrana e morte violenta del patogeno per fuoriuscita del contenuto intracellulare.

Lo spettro d’azione di questi farmaci varia molto in funzione delle funzionalità chimiche presenti all’interno della formula di struttura del farmaco. Restano comunque farmaci molto efficaci e potenti che hanno permesso di rivoluzionare la terapia antibiotica. Tuttavia un utilizzo scorretto e l’abuso di questi farmaci hanno provocato la diffusione di batteri resistenti anche ai beta-lattamici più potenti. Il principale motivo di resistenza sono la presenza di enzimi batterici chiamati betalattamasi, proteine con funzioni diverse in grado di legare l’anello lattonico dell’antibiotico ed inattivare il farmaco. Per questo alcune penicilline vengono somministrate in associazione ad altri farmaci chiamati inibitori delle betalattamasi, come ad esempio l’acido clavulanico o il sulbactam (Clavulin® o Augmentin® sono associazioni di amoxicillina con acido clavulanico).

Tra le penicilline più note nella terapia: ampicillina, amoxicillina, bacampicina, benzilpenicillina, carbenicillina, meticillina, oxacillina, sulbactam, acido clavulanico. Le cefalosporine più diffuse sono: cefaclor, cefazolina, cefixima, cefmetazone, cefoperazone, cefoxitina, ceftibuten, ceftriaxone, cefuroxima, cefalexima.

Le penicilline sono farmaci allergizzanti: il 6-8% della popolazione in USA è allergico a questi farmaci; i principali sintomi si manifestano con rush cutanei, prurito, collasso cardiovascolare. Nei casi peggiori la reazione allergica provocata dalle penicilline può essere letale.

Le allergie alle cefalosporine sono meno comuni ed i sintomi meno gravi, tuttavia vanno somministrate con attenzione in pazienti allergici alle penicilline.

Fosfomicina

Farmaco estremamente efficace contro batteri gram- e contro infezioni delle basse vie urinarie. Può risolvere un’infezione in pochi giorni con un’unica dose. Il suo meccanismo d’azione consiste nell’inibizione della sintesi dei precursori del peptidoglicano, il quale contribuisce alla formazione della parete batterica. L’efficacia della fosfomicina è messa a rischio dalle resistenze batteriche create dall’uso spropositato di questo prezioso farmaco.

Il Monuril® è la specialità medica più utilizzata a base di fosfomicina per la cura delle infezioni urinarie.

Antibiotici che inibiscono la sintesi proteica

Alcune famiglie di antibiotici esercitano effetti letali sui batteri inibendo la sintesi di proteine mediata dai ribosomi batterici, differenti per struttura dai quelli delle cellule del nostro organismo. Alle dosi terapeutiche infatti questi farmaci non interferiscono con le funzioni delle nostre cellule, è evidente quindi la tossicità selettiva di questi farmaci.

L’interazione con la biosintesi delle proteine batteriche previene il riparo, la crescita cellulare e la riproduzione. Farmaci con questo meccanismo d’azione sono gli aminoglicosidi, i macrolidi e le tetracicline.

Aminoglicosidi: sono antibiotici con complessa struttura molecolare, simili ai polisaccaridi. Chimicamente sono molto solubili in acqua, per cui l’assorbimento intestinale è quasi nullo, quindi la via di somministrazione per iniezione è quella di elezione. Sono antibiotici ad ampio spettro d’azione, ma purtroppo tossici sia per il fegato che per i reni.

Numerosi sforzi sono stati fatti dall’industria farmaceutica per ovviare a questo problema, ma con scarsi risultati.

Gli aminoglicosidi sono utilizzati per endovena nel trattamento delle infezioni del sistema nervoso centrale, meningiti batteriche o infezioni batteriche particolarmente persistenti, o per via topica per infezioni di cute e derma.

Tra gli aminoglicosidi più utilizzati: amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, tobramicina.

Macrolidi: antibiotici a struttura macrociclica. Sono farmaci con spettro d’azione ristretto ai batteri gram+; causano pochi e rari effetti collaterali, ed il loro utilizzo è sicuro, per questo vengono somministrati in pediatria contro modeste infezioni da Stafilococchi e Streptococchi delle basse ed alte vie aeree.

Tra più noti: azitromicina, claritromicina ed eritromicina.

Tetracicline: farmaci chimicamente caratterizzati dal sistema ciclico del naftalene (4 anelli a sei atomi fusi in maniera lineare), parzialmente ridotti e con numerosi sostituenti.

Esplicano un’attività antibiotica molto ampia; non sono quasi mai dei farmaci di prima scelta a causa delle resistenze batteriche, che si instaurano rapidamente, ed a causa dei fastidiosi effetti collaterali, come l’ingiallimento dei denti.

Generalmente sono impiegati per la cura di malattie trasmesse sessualmente e zoonosi trasmesse da zecche e pidocchi. Sono inoltre impiegate per la profilassi della malaria, diarrea del viaggiatore e molti altri disturbi meno comuni.

Tra i farmaci più noti: tetraciclina, sanciclina, minociclina, dossiciclina

Antibiotici di seconda scelta o specifici

In questa categoria di antibiotici sono riuniti antibiotici aventi struttura diversa tra loro, la cui tossicità o attività molto ristretta ne fa dei farmaci molto specifici per alcuni tipi di terapia.

Cloramfenicolo: è stato il primo antibiotico ad ampio spettro usato negli USA nel 1947, e per un lungo periodo ha avuto largo impiego. Può tuttavia essere causa di gravi discrasie ematiche, che ne hanno drasticamente ridotto l’uso. Il basso costo e l’efficacia fanno sì che nei Paesi in via di sviluppo sia ancora largamente impiegato. Il suo meccanismo d’azione consiste nell’inibizione della sintesi proteica batterica. È molto efficace nella cura della febbre tifoidea, nelle infezioni da Haemophilus (meningiti), nelle meningiti da meningococchi e da pneumococchi e nelle infezioni da rickettsie.

Vancomicina: prodotta per fermentazione da Amycolatopsis orientalis (una specie di batterio), ed è la sola tra gli antibiotici glicopeptidici ad essere entrata nell’uso clinico. È particolarmente efficace contro i batteri gram +, come staffilococchi. Viene utilizzata contro batteri mutiresistenti come lo Staphylococcus aureus resistente alle penicilline e contro il Clostridium difficile quando la vita del paziente è a rischio. La somministrazione endovenosa può causare tossicità renale e danni al nervo acustico. La liberazione di istamina provocata dal farmaco può provocare intensi rush cutanei.

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In Italia sono più di 3 milioni di persone a soffrire di disfunzioni tiroidee, con significativa prevalenza delle donne. In questo articolo si descriveranno l’iper e l’ipotiroidismo, la funzione della tiroide ed infine si porteranno alla luce i possibili effetti negativi di una terapia ormonale sostitutiva non necessaria.

 

Non è facile individuare una disfunzione alla tiroide, poiché i sintomi sono diversi a seconda della tipologia del disturbo. Questi sintomi sono, in generale, agli antipodi quelli che contraddistinguono l'ipotiroidismo dall'ipertiroidismo, spesso di lieve entità e poco specifici: per questo si stima che oltre il 50% delle persone che ha disfunzioni tiroidee non lo sappia, non si rivolge al medico e, quando lo fa, non riceve una diagnosi corretta e tempestiva. Con il passare del tempo, se non curata con la terapia appropriata, la disfunzione può peggiorare, con impatti significativi sulla salute e sulla qualità della vita.

Tiroide e ormoni tiroidei

La tiroide è una ghiandola a forma di farfalla, posizionata nella regione anteriore del collo (Fig.1). È costituita da due lobi, destro e sinistro, uniti da uno stretto ponte che prende il nome di istmo.

fig.1 - tiroide

Fig.1 – Posizione anatomica della tiroide

 

La ghiandola è formata da numerose unità strutturali denominate follicoli. Ciascuno di questi follicoli è un piccolo sacco chiuso tappezzato da uno strato di cellule che circoscrivono una cavità centrale. La colloide è la sostanza che riempie questi piccoli spazi, ed è costituita prevalentemente da tireoglobulina, una proteina contenente iodio.

Le cellule della tiroide sono specializzate per catturare lo iodio presente nel sangue, sotto forma di ione ioduro (I-). Lo iodio catturato viene utilizzato dalle cellule follicolari per iodinare la tirosina ed avviare la produzione dell’ormone tiroideo.

L’ormone tiroideo è composto a sua volta da due ormoni: la tiroxina (tetraiodotironina o T4) e la triiodotironina (T3). Questi due ormoni si combinano all’interno del follicolo tiroideo per formare la proteina tireoglobulina.

Il rilascio di questi ormoni immagazzinati all’interno della tiroide è regolato dal sistema endocrino dell’organismo, in particolare l’ormone TRH (ormone di rilascio della tireotropina), liberato dall’ipotalamo, provoca il rilascio a sua volta da parte dall’ipofisi dell’ormone TSH o tireotropina (ormone stimolante la tiroide) che agisce sui recettori di membrana delle cellule follicolari della tiroide provocando l’immissione nella circolazione sanguigna degli ormoni T3 e T4.

Gli ormoni tiroidei T3 e T4 agiscono direttamente nel nucleo delle cellule bersaglio dell’organismo, modificandone l’espressione genica; in particolare si comportano come repressori del gene bersaglio.

Gli effetti fisiologici degli ormoni tiroidei si dividono in due categorie: quelli che interessano il metabolismo e quelli che interessano crescita e sviluppo.

Effetti sul metabolismo: gli ormoni tiroidei inducono un aumento del metabolismo dei carboidrati, dei grassi e delle proteine. La maggior parte di questi effetti è prodotta in associazione con altri ormoni, come l’insulina, il glucagone, i glucocorticoidi e le catecolamine. Si verifica un aumento nel consumo di ossigeno e nella produzione di calore che si manifesta come aumento del metabolismo basale. Ciò riflette l’azione di questi ormoni sul cuore, rene, fegato e milza. L’azione termogenica è un’importante componente della risposta al freddo ambientale.

Effetti su crescita e sviluppo: gli ormoni tiroidei svolgono un ruolo fondamentale nella crescita, in parte grazie all’azione diretta alle cellule, ed in parte indirettamente, influenzando la produzione dell’ormone della crescita e potenziandone gli effetti sui tessuti bersaglio. Gli ormoni tiroidei sono importanti per una risposta normale al paratormone ed alla calcitonina e per lo sviluppo del sistema osseo. Sono anche particolarmente necessari per lo sviluppo e la maturazione del sistema nervoso centrale. La carenza di ormoni tiroidei durante la vita fetale e neonatale porta a gravi e permanenti ritardi dello sviluppo neurologico e scheletrico del bambino. Tale ritardo è noto con il nome di cretinismo, che può essere prevenuto con la somministrazione di iodio alla madre.

Ipertiroidismo e ipotiroidismo

Ipertiroidismo: è una condizione patologica di esagerata attività funzionale della tiroide con presenza in circolo di una quantità elevata di ormoni tiroidei. Questi sono responsabili di sintomi in parte direttamente (dimagrimento, aumento della temperatura corporea) ed in parte agendo con altri sistemi catecolaminergici (tremori, tachicardia, sudorazione, diarrea). Il quadro sintomatico dell’ipertiroidismo è noto come tireotossicosi.

Nella maggioranza dei casi la tireotossicosi è causata dal morbo di Graves, seguito dal gozzo nodulare tossico (20% dei casi) e dall’adenoma tossico (10% dei casi). In una piccola percentuale di casi può essere la conseguenza di varie forme di tiroidite, di causa iatrogena (errori di dosaggio della terapia sostitutiva o somministrazioni improprie a scopo dimagrante), o fittizie (assunzione volontaria di ormoni tiroidei per sfruttare l’effetto euforizzante), oppure dell’assunzione di eccessive quantità di iodio (Jod-Basedow).

L’entità dei danni al corpo causati da tireotossicosi è estremamente variabile: si passa da danni anche molto gravi ai tessuti con pericolo di vita per il paziente (morte per insufficienza cardiaca), a casi di tireotossicosi subclinica.

I principali sintomi dell’ipertiroidismo coinvolgono il sistema cardiaco e si manifestano con ipercinesie (palpitazioni, tachicardia, fibrillazione atriale, soffi), ipertensione sistolica, polso ampio (aumentata differenza tra pressione massima e minima). Nel paziente anziano o cardiopatico la tireotossicosi può precipitare in un’insufficienza cardiaca o crisi anginose. Diversi sintomi si manifestano a carico del sistema nervoso centrale, quali iperattività, irritabilità, insonnia, incapacità a concentrarsi, tremori alle mani, iperriflessia). Altri sintomi sono perdita di peso, intolleranza al caldo, aumento della sudorazione, atrofia muscolare, retrazione delle palpebre.

Ipotiroidismo: le più importanti cause di ipotiroidismo sono: insufficienza funzionale della tiroide da tiroiditi autoimmuni (tiroidite di Hashimoto e tiroidite atrofica), carenza di iodio nella dieta, terapia con iodio radioattivo, rimozione della tiroide, utilizzo di farmaci antitiroidei o a base di litio (per la cura di disturbi di tipo psichiatrico) ed ipofunzione dell’ipofisi o dell’ipotalamo. Tuttavia l’ipotiroidismo con gozzo da carenza di iodio rimane la più frequente causa di malattia tiroidea a livello mondiale.

La gravità dell’ipotiroidismo è molto variabile (da asintomatico a manifesto con alterazioni della funzione di uno o più organi), ma raramente è tale da costituire un’emergenza medica.

I segni clinici dell’ipotiroidismo riguardano l’alterazione della funzionalità di numerosi sistemi e rappresentano di solito variazioni in senso opposto a quelle dell’ipertiroidismo. Fra i più caratteristici: debolezza, letargia, rallentamento dei movimenti, riduzione della capacità di attenzione, intolleranza al freddo, bradicardia, voce roca, scarso appetito, costipazione, secchezza dei capelli e della pelle, diminuzione della libido e disturbi mestruali.

Il fabbisogno quotidiano pro capite di iodio è di 50 mg; la carenza di iodio nel terreno di alcune aree geografiche e nell’acqua porta al consumo di alimenti a scarso contenuto di tale minerale. La carenza iodica coinvolge probabilmente circa 200 milioni di persone nel mondo, particolarmente colpite sono aree come catena delle Ande, Himalaya ed ampie aree del Sud America e Asia.

Il rischio di sviluppare ipotiroidismo aumenta con l’avanzare dell’età e questa patologia colpisce prevalentemente il sesso femminile.

L’ipotiroidismo subclinico è una condizione patologica in cui l’aumento progressivo della produzione dell’ormone TSH non è accompagnato da appropriata stimolazione tiroidea a liberare il T3 ed il T4, come avverrebbe in condizioni normali. Si instaura quindi una sorta di “resistenza” al TSH da parte della tiroide. L’ipotiroidismo subclinico generalmente è asintomatico e sovente può sfociare in ipotiroidismo conclamato in cui si manifestano i tipici sintomi.

Levotiroxina, attenzione all’utilizzo di questo farmaco!

L’unico trattamento efficace dell’ipotiroidismo, eccetto il caso in cui è dovuto ad una carenza di iodio, è la somministrazione orale degli ormoni tiroidei.

Chiunque soffra di ipotiroidismo sa quanto la qualità della sua vita sia legata all’assunzione della pillola giornaliera a base di levotiroxina. Questo farmaco è disponibile in commercio con i nomi Eutirox® o Tirosint® a dosaggi che variano dai 25 microgrammi al giorno ai 200 microgrammi giornalieri.

Il farmaco penetra nel corpo ed agisce come un vero e proprio ormone tiroideo, attivando i medesimi meccanismi fisiologici degli ormoni tiroxina (tetraiodotironina o T4) e triiodotironina (T3).

La produzione ed il rilascio degli ormoni T3 e T4 variano durante la vita delle persone e durante il giorno, infatti maggiori quantità di ormoni tiroidei vengono rilasciati nelle ore serali e durante la notte piuttosto che nelle ore diurne, di conseguenza gli effetti del farmaco tiroxina si sommano a quelli degli ormoni endogeni.

Spesso si assume levotiroxina a dosi troppo elevate o troppo a lungo, quando non c’è alcuna necessità o vantaggio clinico, senza considerare l’attività degli ormoni tiroidei endogeni e la variabilità delle loro concentrazioni nel sangue durante il giorno e nel corso degli anni. Un utilizzo cronico di levotiroxina è infatti associato ad una perdita di massa ossea (che può provocare osteoporosi) ed all’instaurarsi di aritmie cardiache, fattori di rischio per l’ictus cerebrale.

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La cannabis è una pianta contenente numerosi principi attivi, tra i quali il THC, impiegati fin dall’antichità per il suo effetto nell’organismo. In questo articolo si descriveranno gli effetti farmacologici dei principi attivi della cannabis e l’utilizzo nella pratica clinica del farmaco Sativex Spray in Italia, derivato dai cannabinoidi.


L’interesse della farmacologia verso i cannabinoidi nacque con la scoperta del tetraidrocannabinolo (THC), un composto chimico contenuto nella specie vegetale Cannabis sativa. Questa sostanza naturale è responsabile di potenti effetti sull’organismo umano se introdotto per inalazione attraverso la combustione delle foglie e delle infiorescenze essiccate della pianta.

Il THC media i propri effetti all’interno dell’organismo attraverso l’attivazione di specifici recettori biologici, identificati per la prima volta nel 1988 nelle membrane cerebrali di ratto, e chiamati recettori CB. Il THC non è la sola sostanza cannabinoide in grado di legare questi recettori: ad esempio il cannabidiolo è un altro composto, contenuto nelle infiorescenze della specie Cannabis sativa, con proprietà simili al THC. Inoltre, le cellule umane sono in grado si sintetizzare ormoni, chiamati endocannabinoidi, in grado di legare i recettori CB. Tali ormoni endogeni, di cui il più rappresentativo è l’anandamide, insieme ai recettori CB, costituiscono il sistema endocannabinoide umano. Questo sistema fisiologico regola molteplici funzioni omeostatiche a livello del sistema nervoso e del sistema immunitario.

Distribuzione dei recettori CB

Gli effetti degli endocannabinoidi, del THC e degli altri cannabinoidi è dovuto all’attivazione dei recettori CB1 e CB2, alla quale segue una risposta cellulare potente e responsabile di molteplici effetti fisiologici.

I recettori CB1 si trovano nel tessuto adiposo e nel sistema nervoso centrale, in abbondanza nell’ippocampo (importante per l’effetto dei cannabinoidi sulla memoria), nel cervelletto (importanti per la perdita di coordinazione motoria), nell’ipotalamo (per il controllo dell’appetito), nella sostanza nera, nella via dopaminergica della gratificazione, e nelle aree associative della corteccia cerebrale.

I recettori CB2 invece sono localizzati nei principali organi linfoidi, milza, tonsille e timo.

Non abbiamo invece una significativa presenza di recettori THC a livello del sistema cardiocircolatorio e respiratorio e del tronco encefalico, e proprio per questo in caso di un sovradosaggio di THC avremo una bassa tossicità sulle funzioni cardiaca e respiratoria.

Effetti farmacologici del THC

L’effetto del THC, assunto attraverso la combustione della cannabis, richiede circa un’ora per manifestarsi, e dura circa 2-3 ore. Una piccola frazione di THC viene convertito nel composto più attivo 11-idrossi-TCH, il quale contribuisce all’effetto farmacologico del fumo.

I cannabinoidi sono sostanze lipofiliche, ovvero affini al grasso dell’organismo. Essi si accumulano all’interno del tessuto adiposo (il tessuto in cui si trovano le riserve energetiche sotto forma di grasso corporeo) e vengono rilasciati lentamente per diversi giorni anche dopo una singola somministrazione. La sindrome d’astinenza dovuta alla acuta sottrazione della sostanza provoca blandi o quasi nulli sintomi, grazie al lento e costante rilascio dei cannabinoidi dai tessuti grassi del corpo. Talora si manifestino, i sintomi dell’astinenza sono molto simili a quelli da alcol ed oppiacei, e provocano nausea, agitazione, irritabilità, confusione, tachicardia ed aumento della sudorazione.

Gli effetti del THC possono essere sia a carico del sistema nervoso centrale (effetti centrali) che dei tessuti periferici (effetti periferici).

Effetti centrali: il THC agisce prevalentemente nel sistema nervoso centrale, svolgendo funzioni psicotomimetiche e depressive, esso causa:

- Diminuzione della memoria a breve termine e dell’apprendimento;

- Diminuzione della coordinazione motoria e della capacità di guidare veicoli: gli utilizzatori di cannabis sono meno soggetti ad incidenti stradali rispetto agli utilizzatori di sostanze alcoliche, poiché la mancanza di percezione del pericolo ed avventatezza provocate dall’abuso di alcol sono spesso causa di incidenti stradali. Tuttavia le capacità di guida dei veicoli risultano ugualmente compromesse;

- Catalessi: mantenimento di posture di corpo e arti non naturali;

- Ipotermia, ovvero abbassamento della temperatura corporea;

- Analgesia: azione antidolorifica;

- Azione antiemetica: riduzione di nausea e vomito, effetto farmacologico marcato e potenzialmente utile per contrastare la nausea provocata dai farmaci chemioterapici;

- Aumento dell’appetito;

- Sensazione di benessere e rilassamento, simile agli effetti dati dall’alcol, ma senza avventatezza ed aggressività;

- Sensazione di mancanza di consapevolezza, con suoni e visioni che sembrano più intensi e fantastici. Tali effetti sono molto simili, ma meno intensi, a quelli prodotti dalla droga psicotomimetica acido lisergico dietilamide (LSD). Il tempo trascorre più lentamente, e le sensazioni di allerta e le delusioni paranoiche, che sono frequenti con l’LSD, si verificano raramente con la cannabis. Esistono tuttavia evidenze che l’uso cronico della cannabis sia maggiormente associato allo sviluppo di malattie psichiatriche come schizofrenia e disturbi bipolari.

Effetti periferici:

- Tachicardia;

- Vasodilatazione, particolarmente marcata sui vasi di sclera e congiuntiva, producendo il classico arrossamento degli occhi dei fumatori di cannabis;

- Riduzione della pressione intraoculare;

- Broncodilatazione.


Cannabis sativa

cannabis sativa

La Cannabis sativa è una pianta erbacea annua che può raggiungere anche i 2 metri di altezza. La pianta presenta un fusto eretto, semplice o ramificato, ricco di peli. Le foglie sono picciolate, ruvide e palmate (con lobi lanceolati e seghettati). I fiori ascellari maschili sono penduli, mentre sono eretti e più piccoli i femminili.

Le infiorescenze si raccolgono poco prima della fioritura (in aprile) e soprattutto con queste si preparano le principali varietà della droga:

 

tabella droghe


Innumerevoli ghiandole diffuse in tutta la pianta secernono una resina ricca di THC, che si presenta sotto forma di masse brune dall’odore caratteristico, dalla quale si ricava l’hashish. Quest’ultimo si ottiene attraverso l’estrazione con solvente alcolico delle parti della pianta contenenti ghiandole e resina, ovvero infiorescenze (soprattutto femminili) e foglie (sia maschili sia femminili) ed essicazione. In seguito l’estratto secco viene purificato e ridotto in polvere. La polvere ottenuta viene infine pressata e trasformata in pasta semisolida a forma di bastoncini o pani.

L’hashish è stato usato per secoli in tutto il mondo: è la varietà della droga più utilizzata in Europa occidentale ed è diventata sempre più popolare negli USA a partire dagli anni ‘70. L’hashish è strettamente correlato alla marijuana, ma è più potente. La maggior potenza è dovuta alla superiore quantità di TCH presente nel preparato, che raggiunge concentrazioni pari al 10-15%, mentre nella marijuana la concentrazione è di circa il 3%.

L’hashish fu descritto ne “Le notti arabe” dello scrittore romano Plinio e dal viaggiatore Marco Polo ne “Il Milione”. Ai tempi delle Crociate in Siria, nei secoli 12° e 13°, i Crociati incontrarono gli Ismailiyyah, un popolo di religione mussulmana di guerrieri feroci e temuti. Gli Ismailiyyah erano, secondo le fonti, consumatori di hashish ciecamente obbedienti al loro capo politico-religioso al-Hasan ibn as-Sabbah, soprannominato da Marco Polo il Vecchio della montagna. Questi popoli rappresentavano una setta mussulmana estremista e terrorista, chiamati dai Crociati stessi haschishiyya, ovvero dediti all’hashish, da cui il termine assassino.

Il consumo dell’hashish avviene per mezzo di una pipa ad acqua o mescolato con del tabacco ed arrotolato. Può anche essere utilizzato per la preparazione di tortini o dolci alimentari, ma l’assorbimento per via orale è più debole rispetto alla via di somministrazione inalatoria.

L’hashish può provocare un ampio spettro di alterazioni mentali, a seconda della personalità e del luogo nel quale la droga viene consumata. Frequentemente, gli utilizzatori descrivono una fantasia simile al sogno. Si avvertono distorsioni del tempo e dello spazio e, raramente, allucinazioni. Gli effetti provocati dalle varietà della droga ottenuta da Cannabis sativa sono simili a quelli indotti da assunzione orale di LSD, ma meno intensi e duraturi.

Generalmente l’hashish provoca un senso di benessere (euforia), l’aumento della stima in sé stessi e sensazione di rilassamento. Frequentemente, questi cambiamenti dello stato d’animo sono accompagnati da alterazioni della percezione sensoriale. Le distanze possono apparire più grandi e gli intervalli di tempo possono sembrare più lunghi di come sono in realtà.

Con l’uso dell’hashish qualche volta si avvertono anche sonnolenza ed un forte desiderio di cibo, diversamente dall’LSD, che non produce questi ultimi effetti.

Gli effetti del fumo ottenuti dalle varietà della droga non sono scientificamente noti per periodi di tempo prolungati, tuttavia, l’uso di forti dosi per periodi di tempo prolungati è considerato dannoso. Tra le caratteristiche dei consumatori abituali sono state frequentemente descritte apatia, perdita dell’abilità nel pensare in maniera logica, occasionale comportamento bizzarro e calo della memoria a breve termine.

Esistono in natura tre varietà di Cannabis sativa: indica, sinensis e pedemontana; la concentrazione dei principi psicoattivi è pressoché identica in tutte le varietà.

La specie Cannabis sativa era coltivata in Emilia Romagna ed in Campania per la produzione di una fibra tessile molto robusta e versatile, ottenuta dal floema della pianta: la canapa. La canapa era impiegata per la fabbricazione di oggetti grossolani e robusti, come sacchi, tendoni, cordami ecc. nei primi anni del Novecento. La canapa italiana era ritenuta quella di qualità migliore in tutto il mondo, mentre altri paesi produttori erano Russia e Cina. La coltura della canapa ha accusato una forte diminuzione a metà degli anni ’50 in Italia e nei principali stati produttori per la concorrenza delle fibre sintetiche, per gli elevati costi di produzione e lavorazione e per l’avvento del proibizionismo della cannabis. Oggi varietà di cannabis, private artificialmente dai principi psicoattivi, sono coltivate in Francia, Russia, Cina, Ungheria, Polonia, Romania e Bulgaria, soprattutto per la fornitura di cellulosa all’industria cartiera.

Applicazioni cliniche

L’uso a scopo ricreativo della cannabis è illegale in quasi tutti i paesi del mondo. Tuttavia l’impiego a scopo medico dei farmaci derivati sintetici dei cannabinoidi è legale in diversi stati quali: Austria, Canada, Finlandia, Germania, Israele, Italia, Messico, Paesi Bassi, Portogallo, Regno Unito, Spagna e USA. I principali farmaci derivati dei cannabinoidi sono: dronabinol, levonantradolo, nabilone, nabiximols (disponibile anche in Italia). Questi farmaci sono indicati per il trattamento di nausea e vomito provocato da chemioterapia, per stimolare l’aumento di peso corporeo in pazienti affetti da patologie croniche come HIV e tumori, sclerosi multipla e contro il dolore neuropatico. Sono in fase di studio un’ampia gamma di applicazioni cliniche per questi farmaci, quali glaucoma (per ridurre la pressione intraoculare), lesioni del capo, sindrome di Tourette (per ridurre i tic, movimenti rapidi ed involontari tipici di questa malattia), malattia di Parkinson (per ridurre i movimenti involontari come effetto avverso della L-dopa).

Sativex Spray, un farmaco derivato dai cannabinoidi approvato in Italia

sativex

Il principio attivo nabiximols è disponibile anche in Italia sotto forma di spray per mucosa orale con il nome commerciale Sativex Spray. Nabiximols è il primo farmaco ottenuto per estrazione dalla pianta della cannabis, a contenuto di principi attivi titolati e predeterminati, contenente una uguale proporzione (1:1) di THC e cannabidiolo.

Ogni ml contiene: 38-44 mg e 35-42 mg di due estratti (estratti molli) della Cannabis sativa L., folium cum flore (foglie e fiori di cannabis), titolati e corrispondenti a 27 mg di THC ed a 25 mg di cannabidiolo. L’estrazione avviene con il solvente diossido di carbonio liquido.

Il farmaco è indicato come trattamento per alleviare i sintomi in pazienti adulti affetti da spasticità da moderata a grave dovuta alla sclerosi multipla, che non hanno manifestato una risposta adeguata ad altri medicinali antispastici e che hanno mostrato un miglioramento clinicamente significativo dei sintomi associati alla spasticità nel corso di un periodo di prova iniziale della terapia.

Il THC ed il suo metabolita cannabidiolo, agendo sui recettori CB1 e CB2, hanno mostrato, in diversi studi clinici, di ridurre la rigidità degli arti e migliorare la funzione motoria. A dimostrazione dell’efficacia di questi composti, gli effetti vengono inibiti dai farmaci antagonisti (ovvero con azione opposta a THC) dei recettori CB, mentre il topo knockout per il recettore CB1, ovvero topi privi del gene che produce tale recettore, presenta una spasticità più grave. In diversi studi Sativex Spray ha portato ad una riduzione dose-correlata della rigidità degli arti posteriori nell’uomo.

Le reazioni avverse più comunemente riscontrate nelle prime quattro settimane di esposizione sono risultate: capogiri (si manifestano soprattutto durante il periodo iniziale di trattamento) e affaticamento. Queste reazioni vanno normalmente da lievi a moderate e scompaiono entro alcuni giorni anche se si continua il trattamento. Altre reazioni avverse comprendono: anoressia (compresa perdita di appetito), maggiore appetenza, depressione, disorientamento, dissociazione, euforia, amnesia, disturbi dell’equilibrio, disturbi dell’attenzione, disartria, letargia, compromissione della memoria, sonnolenza, visione annebbiata, vertigini, costipazione, diarrea, secchezza delle fauci, ulcere della bocca, nausea, dolore orale, vomito, dolore nel sito di applicazione, astenia, senso di anormalità, senso di ubriachezza, malessere e cadute.

 

Fonte: sito AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco.

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Attenzione al nimesulide!

2016-09-12 09:41:49

Ampiamente prescritto ed utilizzato in Italia, in molti stati europei il nimesulide è stato sospeso a causa di irreversibili danni al fegato provocati da gravi reazioni avverse. Ecco cosa c’è da sapere quando assumiamo questo farmaco.

 

Il nimesulide è anche noto con il nome commerciale Aulin®, Mesulid® o Sulidamor®.
Il nimesulide appartiene alla classe dei farmaci FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei), utilizzato prevalentemente in terapia per il suo buon effetto antidolorifico ed antinfiammatorio. Il farmaco è prescritto per curare i dolori osteoarticolari, i dolori da trauma muscolare (stiramenti o strappi), per dismenorrea primaria e dolori mestruali.

Breve storia del farmaco

Nimesulide è stato sintetizzato per la prima volta dalla multinazionale 3M negli Stati Uniti come farmaco sperimentale per la cura del cancro, ma il pessimo profilo di sicurezza, se somministrato alle dosi necessarie per ottenere tale effetto, ha portato l’azienda a rinunciare all’impresa.

nimesulide molecola


Fig. 1 - Formula di struttura del nimesulide


Il farmaco fu così destinato alla terapia antinfiammatoria e venduto alla società svizzera Helsinn Healthcare SA che a sua volta lo diede in licenza alla Boehringer Mannheim con il nome di Aulin® nel 1985.

Nel 1985 la Boehringer Mannheim ottenne rapidamente l’autorizzazione all’immissione in commercio dal Ministero della Sanità italiano e proprio l’Italia fu il primo stato a distribuire sui banchi farmaceutici il nimesulide, dalle cui vendite fu generato un fatturato che ha sfiorato i 40 milioni di euro annui nei primi anni 2000.

Dopo il 1985 il nimesulide fu approvato in altri 50 stati, ma gli Stati Uniti, che per la prima volta lo sintetizzarono, la Gran Bretagna, Canada, Giappone, Australia e Nuova Zelanda non approvarono mai l’uso di questo farmaco a causa della gravità delle reazioni avverse.

Nel 1998 Boehringer Mannheim fu acquistata dalla società farmaceutica svizzera Roche.

In seguito alle numerose segnalazioni di gravi reazioni avverse comparse in concomitanza all’uso di nimesulide, quali intolleranza, allergia o manifestazioni idiosincrasiche violente, le autorità sanitarie di ciascuna nazione hanno riesaminato il profilo di sicurezza ed il rapporto rischio/beneficio del farmaco per arrivare, in alcuni paesi, alla sospensione temporanea del farmaco o il suo ritiro definitivo dal commercio.

In Italia, nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza, sono inserite 738 segnalazioni di sospette reazioni avverse al nimesulide insorte tra il 1 gennaio 2001 al 17 maggio 2007; di queste segnalazioni 360 (48,8%) sono costituite da casi gravi, 19 (2,6%) sono state fatali.

In merito alla distribuzione per sesso, 438 casi riguardano le donne e 298 gli uomini; in due casi non è stato riportato il sesso nella scheda di segnalazione. La distribuzione per fascia d’età nei pazienti > di 12 anni mostra che 29 casi sono relativi alla fascia 13-18 anni, 248 alla fascia 19-40 anni, 234 alla fascia 41-60 anni, 110 alla fascia 61-70 anni, 79 alla fascia 71-80 anni ed infine 30 sono relative a pazienti > di 80 anni.

I dati inseriti in Tabella 1 mostrano come i disordini epatobiliari risultino la terza causa più frequente di reazioni avverse (ADR) associata all’uso di tale farmaco.

Tabella reazioni avverse


Tabella 1 - Nimesulide: distribuzione delle reazioni avverse per classe sistemico-organica.


Centodue segnalazioni riguardano reazioni epatobiliari: di queste 9 casi sono stati fatali, 70 gravi, 10 non gravi ed in 13 la gravità non è stata riportata. In merito alla tipologia di epatopatia conseguente all’uso di nimesulide, le principali reazioni gravi segnalate sono state epatite acuta (31), epatite (15), epatite colestatica (12), epatite fulminante (6).

L’uso del nimesulide nella maggioranza dei casi è stato di breve durata (da 1 a 8 giorni), le esposizioni superiori al mese sono state molto limitate.

In 20 casi gravi oltre al nimesulide era riportata la presenza di altri farmaci sospettati di aver causato la reazione, mentre in 29 segnalazioni era riportato l’uso concomitante di altri medicinali. In entrambi i casi spesso il farmaco nimesulide era associato ad altri medicinali potenzialmente in grado di dare tossicità epatica quali ad esempio paracetamolo, antibiotici macrolidi o altri FANS (Fonte: AIFA, Bollettino d’Informazione sui Farmaci 3/2007).

Nonostante queste evidenze il 20 maggio 2007 in sede EMEA (agenzia europea dei medicinali), è stato il voto dell’Italia a salvare il nimesulide dal ritiro dal commercio del farmaco.

Nel 2002 il nimesulide fu ritirato dal commercio in Finlandia, in seguito alle numerose reazioni avverse a carico delle funzioni epatiche segnalate dai finlandesi; l’anno successivo fu ritirato dal commercio in Spagna, mentre nel 2007 anche in Irlanda il nimesulide fu sospeso definitivamente dai banchi farmaceutici.

Nimesulide o altri FANS?

Dall’analisi dei risultati di farmacovigilanza valutati dagli esperti dell’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) è emerso che il nimesulide non ha un profilo di sicurezza superiore a quello di altri FANS, ma al contrario possiede un inferiore profilo di tollerabilità epatica.

Inoltre, essendo il nimesulide un FANS, rimangono a carico di questa sostanza tutti gli altri effetti collaterali tipici dei FANS, quali ulcere peptiche, perforazione delle mucose gastrica e duodenale o emorragia gastrointestinale, a volte purtroppo fatale, negli anziani.

Tuttavia il nimesulide è maggiormente selettivo per le COX-2 piuttosto che per le COX-1 (vedi FANS e meccanismo d'azione), e quindi ha minor impatto negativo con le mucose gastroduodenali, riducendo il numero di ospedalizzazioni per sanguinamento gastrico.

Secondo uno studio italiano condotto da Venegoni e colleghi (2010), attraverso una simulazione, è stato stimato il numero atteso di ospedalizzazioni per epatopatie e per sanguinamenti gastroduodenali in Italia, nel 2006 e 2009, tenendo conto di un possibile spostamento delle prescrizioni di nimesulide verso altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). La frequenza attesa di ospedalizzazione, prima e dopo le misure restrittive adottate dall’agenzia europea del farmaco (EMEA) sull’utilizzo del nimesulide è stata calcolata in base ai dati di altri due studi epidemiologici.

I risultati suggeriscono che avendo ridotto l’uso del nimesulide potrebbe avere evitato 79 ricoveri per danno epatico, ma avere incrementato i ricoveri per sanguinamenti gastroduodenali di 859 casi.

Queste simulazioni presentano tuttavia diverse limitazioni poiché non vengono valutati gli esiti delle ospedalizzazioni provocate dallo specifico farmaco e la gravità delle reazioni avverse, considerando esclusivamente l’aspetto economico ed il costo delle singole ospedalizzazioni. Inoltre questo studio ha preso in esame le sole ospedalizzazioni causate da epatopatie e sanguinamenti gastroduodenali, senza considerare ospedalizzazioni causate da altri effetti collaterali associati all’utilizzo sia di FANS sia di nimesulide, in particolar modo a carico del sistema cardiovascolare (emorragie o eventi trombotici come infarto ed ictus).

Altri effetti collaterali provocati dall’utilizzo di nimesulide sono: nausea, vomito, diarrea, flatulenza, costipazione, dispepsia, dolore addominale, stomatiti ulcerative, esacerbazione di colite e morbo di Crohn. Meno frequentemente sono state osservate gastriti.

Altri eventi avversi riguardano il sistema nervoso: vertigini, mal di testa, sonnolenza ed encefalopatia; cute e tessuto sottocutaneo: prurito, eruzioni, aumento della sudorazione, eritema, dermatite; sistema renale e vie urinarie: disuria, ematuria, ritenzione urinaria, insufficienza renale; alterazione del sangue e del sistema vascolare: ipertensione, fluttuazione della pressione arteriosa, emorragia, vampate di calore, anemia, eosinofilia; disturbi psichiatrici: ansia, nervosismo, incubi.

Secondo le attuali prescrizioni mediche, per ridurre gli effetti indesiderati e l’insorgere di reazioni avverse con l’utilizzo di nimesulide, deve essere utilizzata la dose minima efficace e per il minor tempo possibile. La durata massima del trattamento è di 15 giorni ad un dosaggio di 100 mg due volte al giorno. La decisione di prescrivere nimesulide deve essere basata su una valutazione dei rischi individuali complessivi del paziente.

Tossicità epatica da nimesulide

Il danno epatico è riferito dall’esame istologico e si mostra come necrosi centrolobulare.

Sono riportate incursioni di eosinofili soprattutto nelle prime fasi durante l’insorgenza del danno. Sia il meccanismo immunologico sia idiosincrasico sono coinvolti nella genesi del danno epatico; è probabile che le reazioni di tossicità coinvolgano alcuni metaboliti del nimesulide attivati dagli enzimi del fegato ed una sindrome immunologica come parte della sindrome reattiva metabolica. Sfortunatamente, come succede in molti casi con altri farmaci, mancano dati sperimentali che facciano piena luce sui meccanismi di tossicità del nimesulide.

 

Fonti

- Venegoni M, Da Cas R, Menniti-Ippolito F, Traversa G. (2010); Effects of the European restrictive actions concerning nimesulide prescription: a simulation study on hepatopathies and gastrointestinal bleedings in Italy. Ann Ist Super Sanita. 46(2):153-7.

- Sito internet AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) http://www.agenziafarmaco.gov.it/

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Il Paracetamolo

2016-09-05 14:31:36

Il Paracetamolo

Il paracetamolo (o acetaminofene), è uno dei farmaci più diffusi e commercializzati in tutto il globo.

In Italia è noto con il nome commerciale Tachipirina®, Acetamol® o Sanipirina®, ma è disponibile anche come farmaco generico o in associazione ad altri principi attivi per l’utilizzo durante le manifestazioni influenzali (naso chiuso, febbre e dolori alle ossa).

La diffusione del paracetamolo è dovuta alla sua efficacia nell’abbassare la temperatura del corpo in caso di febbre e alla relativa sicurezza durante il suo utilizzo alle dosi raccomandate dai medici, infatti viene somministrato a milioni di persone ogni giorno, compresi bambini ed anziani.

Non tutti sanno che in realtà il paracetamolo, somministrato ad alte dosi, provoca una caratteristica manifestazione tossica a carico di fegato e reni, che può essere addirittura fatale.

Durante gli ultimi 10 anni l’overdose da paracetamolo è stata la principale causa di ospedalizzazione per insufficienza epatica, causata da farmaci, in USA ed in Gran Bretagna.

Circa la metà delle overdosi registrate negli USA sono causate da tentativo di suicidio, ma sono in aumento anche i casi di avvelenamento non intenzionale. Un tempestivo intervento e somministrazione di antidoti può salvare il paziente.

Fino a 4 grammi al giorno la dose di paracetamolo è ritenuta sicura, mentre per la terapia antifebbrile e antidolorifica si somministrano 325-650 mg ogni 4-6 ore. Per terapie prolungate non sono raccomandate dosi superiori a 2,6 grammi al giorno. La tossicità del paracetamolo si manifesta a partire da dosi acute di farmaco superiori ai 10 grammi. Dosi acuta superiori ai 25 grammi di farmaco possono essere mortali.

La sindrome tossica si manifesta dopo circa 24 ore dall’ingestione con malessere, mal di testa, anoressia e vomito.

In caso di intossicazione lieve i sintomi durano circa 10 giorni fino a scomparire.

In caso di intossicazione severa i sintomi sono più gravi e si instaura una tipica sindrome tossica da paracetamolo, il cui andamento può essere diviso in 4 fasi:

- Fase 1: paziente asintomatico o con modesto malessere generale, possono comparire oliguria o nausea (0-24 ore dall’ingestione);

- Fase 2: miglioramento dei sintomi generali, lieve dolenza epatica.

- Fase 3: si manifesta dopo 2-3 giorni dalla somministrazione della dose tossica con repentina insufficienza epatica. Seguono CID (coagulazione intravasale disseminata), in seguito a liberazione di sostanze coagulanti depositate nel fegato; ipoglicemia; acidosi metabolica; aritmie cardiache ed emorragie gastriche. Nel 10% degli intossicati si manifesta anche insufficienza renale (anuria). Nel peggiore dei casi la morte sopraggiunge dopo 3-10 giorni di agonia.

- Fase 4: se il paziente non muore recupera lentamente le funzionalità epatiche, grazie alle capacità rigenerative del fegato. Il danno è visibile anche dopo mesi dall’intossicazione.

Azione del paracetamolo

Il paracetamolo non è considerato un FANS (Farmaco Antinfiammatorio Non Steroideo), poiché non ha alcun effetto antinfiammatorio.

Il paracetamolo agisce interferendo con i pirogeni. I pirogeni sono un insieme eterogeneo di sostanze che provocano nell’organismo un innalzamento della temperatura, agendo, prevalentemente, nel centro di termoregolazione del corpo, localizzato nel talamo. A questa categoria di sostanze appartengono ad esempio i mediatori dell’infiammazione come le citochine rilasciate dai leucociti in caso di infiammazione ed i residui di batteri uccisi dal nostro sistema immunitario.

Il meccanismo alla base del meccanismo antipiretico del paracetamolo non è stato tuttora chiarito completamente, si ipotizza che il farmaco competa con i recettori talamici sensibili alla concentrazione plasmatica di pirogeni, oppure inibendo la formazione di prostaglandine nel sistema nervoso centrale. L’azione antidolorifica del paracetamolo pare invece sia dovuta all’effetto antagonista nei confronti della bradichinina, un mediatore dell’impulso dolorifico, ma anche al blocco dell’isoforma enzimatica COX-3 (cicloossigenasi-3), responsabile della produzione di prostaglandine con effetto iperalgesico; mentre l’aspirina, i salicilati e tutti gli altri FANS bloccano selettivamente le isoforme enzimatiche COX-1 e COX-2, responsabili della produzione di prostaglandine ad azione proinfiammatoria.

Meccanismo di tossicità del paracetamolo

Il paracetamolo, avendo un meccanismo d’azione diverso dai FANS, non provoca effetti collaterali a carico della mucosa dello stomaco e del duodeno tipici e comuni come gastriti od ulcere. Questi disturbi sono infatti correlati all’inibizione dell’enzima COX-1, enzima costitutivo, responsabile della produzione di prostaglandine utili per la protezione della parete gastrica. Tuttavia una overdose da paracetamolo può essere molto pericolosa per la vita del paziente.

Il meccanismo di tossicità è interessante e coinvolge il metabolismo dei farmaci, un processo fisiologico che ha lo scopo di trasformare le sostanze estranee in sottoprodotti di più facile eliminazione renale; proprio la trasformazione metabolica del paracetamolo è la causa di tossicità e verrà brevemente spiegata.

Il paracetamolo subisce un rapido metabolismo di primo passaggio quando viene assunto per via orale, raggiungendo già dopo 2 ore dall’ingestione il fegato. All’interno del fegato il paracetamolo subisce delle reazioni di congiunzione, attraverso le quali si lega a molecole ingombranti e molto solubili in acqua, con lo scopo di facilitarne il trasporto nel sangue e l’espulsione attraverso i reni. Le due principali reazioni di congiunzioni sono:

- solfatazione (52% della quota di farmaco assunto);

- glucuronazione (42% della quota di farmaco assunto).

Circa il 2% del paracetamolo viene escreto con le urine immutato. Infine il restante 4% viene biotrasformato degli enzimi del citocromo P450. I citocromi sono un insieme di enzimi inducibili presenti maggiormente nel fegato, reni e polmoni, che inattivano sostanze tossiche o estranee che entrano in contatto con l’organismo attraverso reazioni di ossidazione.

Accidentalmente, in alcuni casi, le trasformazioni chimiche provocate dai citocromi del fegato attivano molecole in origine innocue per l’organismo, in sostanze tossiche!

È proprio il caso del paracetamolo, infatti nel fegato l’ossidazione del farmaco crea un composto estremamente instabile: l’N-acetil iminochinone. Normalmente questo prodotto viene detossificato da un ulteriore reazione metabolica attraverso la coniugazione con il glutatione, uno scavenger (letteralmente spazzino) di radicali libri ed altre sostanze tossiche. I processi di detossificazione dei farmaci creano un enorme dispendio energetico ed il depauperamento delle scorte di sostanze antiossidanti come il glutatione, che dovrà essere rigenerato a sua volta attraverso ulteriori e complesse reazioni biochimiche; ma la tossicità del paracetamolo prosegue poiché in caso di ingestione di ingenti dosi di paracetamolo, le scorte epatiche di glutatione vengono esaurite prima che possa esserne prodotto di nuovo, per cui il composto N-acetil iminochinone andrà in cerca di altre sostanze a cui legarsi, trovandole nelle proteine presenti all’interno degli epatociti, le cellule del fegato. Il legame irreversibile tra N-acetil iminochinone e proteine produce morte cellulare e necrosi epatica.

Gli alcolisti ed i fumatori hanno un sistema di citocromi più sviluppato rispetto alla media, dovuto alla cronica esposizione del fegato e dell’organismo a sostanze estranee che devono essere quotidianamente smaltite, come etanolo, nicotina e residui di combustione del tabacco. Per cui questa via di metabolizzazione del paracetamolo è più sviluppata rispetto alle prime due di coniugazione, al contrario non inducibili.

Gli enzimi inducibili sono enzimi che vengono prodotti in quantità sempre maggiori in seguito a croniche esposizioni di sostanze tossiche. In definitiva alcolisti e tabagisti manifestano sintomi di tossicità da paracetamolo a somministrazioni acute inferiori rispetto ai non fumatori e a chi utilizza modiche quantità di alcol.

L’antidoto in caso di sindrome tossica da paracetamolo è l’N-acetil cisteina: somministrata per endovena fornisce al sottoprodotto tossico N-acetil iminochinone i gruppi sulfidrilici necessari per ripristinare la propria stabilità chimica senza intaccare le proteine del fegato quando viene depauperato il glutatione.

Storia del paracetamolo

Nel 1886 fu introdotta in terapia come analgesico-antipiretico l’acetanilide, nota con il nome di antifebbrina; ci si rese poi conto che essa era troppo tossica e che causava metemoglobinemia ed ittero, specialmente a dosi elevate. L’anno successivo entrò in commercio la fenacetina, che fu impiegata per molti anni. Anch’essa è stata ritirata dal commercio perché sospettata di causare nefrotossicità. La fenacetina rispetto al paracetamolo presenta durata d’azione più prolungata, in quanto viene metabolizzata dall’organismo e trasformata proprio in paracetamolo.

Il paracetamolo fu introdotto nel 1893, ma fu trascurato per oltre 50 anni, fino a quando non fu riconosciuto essere il metabolita sia dell’acetanilide che della fenacetina. Ora è l’unico rimasto dei farmaci del suo gruppo.

paracetamolo molecola

La febbre

La febbre è un aumento della temperatura prodotto da un’alterazione del centro termoregolatorio localizzato nell’encefalo, in particolare nell’ipotalamo anteriore, dovuta alla presenza di sostanze chimiche dette pirogeni, che possono essere di diversa natura:

- esogena (batteri, virus e tossine);

- endogena (interleuchine, interferone ed altri mediatori dell’infiammazione).

La temperatura corporea normale viene mantenuta dai meccanismi termoregolatori del nostro corpo attorno ai 36,5 ± 0,7°C; una temperatura corporea oltre i 41°C (ad esempio in caso di colpo di calore o ipertermia maligna), provoca denaturazione degli enzimi, alterazione delle membrane cellulari ed interruzione delle funzioni dei mitocondri, l’esito è letale.

La febbre è un meccanismo di difesa attivato dal nostro corpo in seguito ad infezione da parte di microbi nocivi; infatti un aumento di temperatura crea un ambiente sfavorevole alla replicazione di batteri e virus, che possono essere così eliminati più agevolmente dal nostro sistema immunitario; inoltre l’aumento della temperatura induce il nostro corpo a produrre interferone ed altre sostanze utili per combattere i virus.

Tuttavia la febbre provoca un forte senso di malessere e disagio, mal di testa e nausea, e siamo fortemente indotti ad assumere farmaci antipiretici per ridurre la temperatura corporea, ma così facendo provochiamo un calo della temperatura, favorendo la replicazione dei microbi che infestano il nostro corpo; per questo è consigliabile assumere farmaci antipiretici quando la temperatura supera i 38-38,5°C.

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Morfina, un farmaco di origine naturale

La morfina è il farmaco di riferimento per la terapia del dolore forte e cronico, ottenuta dall’oppio, un lattice estratto dalle capsule del papavero. Una panoramica sugli effetti della morfina nel nostro corpo, sul processo di estrazione e sui principali farmaci disponibili derivati dalla morfina.

Il termine oppioide si applica a qualsiasi sostanza, sia endogena, sia di origine sintetica, che produce un effetto morfino-simile. Nel nostro organismo sono infatti naturalmente presenti delle sostanze che provocano un effetto antidolorifico simile alla morfina, rilasciate da cellule specializzate, come i neuroni. Queste sostanze furono scoperte per la prima volta negli anni ’70 dai ricercatori Hughes e Kosterlitz, che isolarono ed identificarono le strutture di due pentapeptidi endogeni: met-encefalina e leu-encefalina. La scoperta delle encefaline fu presto seguita dall’identificazione di altre sostanze endogene, come endorfine, dinorfine e endomorfine.

Tutti questi neurotrasmettitori biologici, come anche la morfina ed i farmaci derivati, svolgono la propria funzione nell’organismo legando in maniera specifica ed attivando i cosiddetti recettori per gli oppioidi. Per distinguerli sono stati divisi in tre gruppi principali:

- Mu (m);

- Delta (d);

- Kappa (k).

Non è esclusa la presenza di sottotipi recettoriali ed è stato di recente scoperto il quarto membro della famiglia degli oppioidi, il recettore NOP.

Tutti i tipi di recettori si trovano nel midollo spinale, nel cervello e nel sistema digerente e ciascuno ha un proprio ruolo nella mediazione del dolore, nell’indurre euforia, nel provocare costipazione ed in tante altre funzioni.  

Nella  tabella 1 sono descritte le principali azioni svolte dai recettori quando attivati dai farmaci oppioidi o dai peptidi endogeni e l’intensità dell’effetto provocato dall’attivazione dello specifico recettore.

 

Mu (m)

Delta (d)

Kappa (k)

Analgesia (effetto antidolorifico)

 

 

 

    Sopraspinale

+++

-

-

    Spinale

++

++

+

    Periferica

++

-

++

Depressione respiratoria

+++

++

-

Costrizione pupillare (miosi)

++

-

+

Ridotta motilità gastrointestinale

++

++

+

Euforia

+++

-

-

Disforia

-

-

+++

Sedazione

++

-

++

Dipendenza fisica

+++

-

+

Tabella 1 - Effetti funzionali associati ai principali tipi di recettori oppioidi

È importante sottolineare che i diversi farmaci e peptidi endogeni hanno diverse affinità per i singoli recettori, per esempio la morfina e l’eroina legano maggiormente i recettori m, mentre il farmaco pentazocina, un farmaco oppioide antidolorifico, esplica la propria funzione legando i recettori k, i quali tuttavia mediano anche delirio ed allucinazione apatica, importanti effetti collaterali.

Derivazione naturale della morfina

La morfina è il farmaco di riferimento per la terapia del dolore. È una sostanza dalla struttura chimica molto complessa, di derivazione naturale, viene  isolata da una miscela di sostanze nota come oppio.  

L’uso di piante o di estratti di piante con finalità terapeutiche è vecchio quanto l’uomo, e l’erboristeria e la medicina popolare, tanto antiche che moderne, sono all’origine di molte terapie. L’oppio in particolare è estratto fin dall’antichità dalle capsule immature della varietà di papavero Papaver somniferum, inoltre la sintesi in laboratorio risulterebbe troppo costosa.

Gli scritti di Teofrasto, filosofo e botanico dell’antica Grecia, discepolo di Aristotele, documentano l’uso dell’oppio in medicina già nel 200 a.C. È noto agli storici ed antropologi che i Sumeri utilizzarono l’oppio già a partire dal 3500 a.C. e che tramandarono questa usanza agli egiziani che ne fecero uso per le sue proprietà ipnotiche; l’utilizzo dell’oppio come narcotico e come stupefacente si diffuse in Europa, in particolare in Gran Bretagna, a partire dal 17’ secolo, e consumato come tintura idroalcolica chiamata laudano.

Thomas Sydenham (1624 – 1689), il medico inglese che pose le basi della metodologia clinica, rimarca ancora nel 17’ secolo che “senza l’oppio io non avrei praticato la medicina”, mentre lo scrittore inglese Thomas de Quincey (1785 – 1859) descrisse nel libro “Confessioni di un fumatore d’oppio” le sensazioni che si provano usandolo come stupefacente per via inalatoria.

Dall’oppio sono stati isolati 25 composti chiamati alcaloidi, per via della struttura e proprietà chimiche, ma solo la morfina, il suo etere metilico codeina e la papaverina hanno interesse pratico in clinica.

Il primo ad isolare la morfina dall’oppio fu il farmacista tedesco Friedrich Sertürner (1783 – 1841) nel 1803, all’età di soli vent’anni. Il nome morfina fu dato da Sertürner riferendo le proprietà ipnotiche del composto alla divinità greca Morfeo, dio del sonno.

Storicamente gli analgesici oppioidi furono chiamati analgesici narcotici. Letteralmente analgesico narcotico significa che la sostanza causa sonno o perdita di consapevolezza in congiunzione al suo effetto analgesico. Il termine narcotico è stato associato alle proprietà assuefacenti degli oppioidi e di altri agenti che deprimono il sistema nervoso. Con il termine analgesici si fa riferimento agli agenti che alleviano il dolore. Il dolore acuto di intensità forte o il dolore di tipo cronico è attualmente trattato efficacemente con agenti di tipo oppioide.

Papaver somniferum

La pianta è probabilmente originaria delle regioni nord-orientali del Mediterraneo, dove l’oppio fu prodotto inizialmente. Oggi è coltivata in molti paesi del mondo e la coltivazione del papavero per la produzione dell’oppio e dei suoi alcaloidi è controllata dall’International Narcotics Control Board of the United Nations. La Turchia, l’Iran e l’India sono i più importanti produttori di oppio autorizzati.

In molti paesi esiste tuttavia il problema della produzione illegale di oppio, in particolare nella cosiddetta regione del triangolo d’oro (Birmania, Tailandia, Laos) e della falce d’oro (Pakistan, Afghanistan ed India). L’oppio è prodotto anche in Cina ed in Corea, dove viene utilizzato nella medicina tradizionale.

Raccolta e preparazione dell’oppio: il lattice viene raccolto quando il bulbo immaturo raggiunge la dimensione di circa 4 centimetri di diametro, ed il colore della pianta sta cambiando dal verde al giallo.

I bulbi vengono incisi con un coltello ed il taglio può essere fatto lungo la circonferenza della capsula o verticalmente.

Quando si compie il taglio, il latice, che subito fuoriesce, è molto liquido e non deve essere raccolto. Il latice, che è bianco, rapidamente si rapprende all’aria e diventa brunastro. Il giorno seguente all’incisione, l’oppio viene raccolto con una spatola di ferro o un coltello.

Ogni capsula può essere incisa 8-10 volte e per ottenere 1 kg di oppio sono necessarie circa 20.000 capsule. Durante la raccolta, il clima dovrebbe essere secco e caldo. La pioggia nel periodo tra il taglio e la raccolta dell’oppio ne rovinerebbe la raccolta. Man mano che si raccoglie il latice, si formano prima dei piccoli ammassi, poi dei pani  che si essiccano all’aria (il contenuto di acqua si riduce del 20%). Dopo 1-2 mesi dalla raccolta, al prodotto viene data la forma commerciale definitiva, avvolto nelle foglie di papavero ed essiccato all’ombra, poi esportato (Tabella 2).

Oppio

Forma di confezionamento

Peso

% di morfina

Turco (o di Smirne)

Cubi (10-13 cm di lato)

2 kg

12-15%

Jugoslavo (o serbo o di Salonicco)

Piatti o ovoidi

0,2 kg

16-17%

Indiano (o di Benares)

Squadrati (avvolti in carta bianca cerata)

5 kg

8-13%

Persiano

Bastoncini (10 cm lunghi ed avvolti in carta rossa)

0,3 kg

5-10%

Egiziano (o Tebaico)

Masse tonde (8-10 cm di diametro)

Diverso peso

3-7%

Cinese

Diversa forma

Diverso peso

3-5%

Tabella 2 – Varietà di oppio


APPROFONDIMENTO FARMACOLOGICO


Principali farmaci oppioidi

La morfina è il farmaco oppioide di elezione ed è il capostipite di tutti i suoi derivati di sintesi e semisintesi. Il dosaggio giornaliero può variare in relazione alla via di somministrazione e alla durata del suo utilizzo; generalmente per via parenterale il dosaggio è di 10/20 mg al giorno, mentre per via orale il dosaggio aumenta poiché la biodisponibilità orale è 6 volte più bassa rispetto alla via parenterale.

La codeina è un altro farmaco oppioide ampiamente diffuso, è disponibile ad esempio nella nota specialità Tachidol® in associazione al paracetamolo per il sinergico effetto antidolorifico. Il 10% della codeina somministrata viene trasformata in morfina dal metabolismo del nostro corpo, tuttavia la codeina mostra complessivamente un sesto dell’effetto antidolorifico della morfina.

L’oxicodone è un altro farmaco oppioide molto diffuso, e si presta bene per la somministrazione orale; due note specialità mediche a base di ossicodone sono Oxicontin® e Depalgos®, quest’ultimo associato al paracetamolo. L’oxicodone è utilizzato contro i dolori forti, è un farmaco molto potente, il suo effetto è 10 volte superiore a quello della morfina.

Un farmaco oppioide potentissimo è invece il fentanil, usato nella terapia del dolore in pazienti con malattie terminali, oppure contro il dolore forte; può essere somministrato per via transdermica (attraverso la pelle) in seguito ad applicazione di apposito cerotto, la specialità è nota con il nome Durogesic®; la potenza del fentanil è pari a 30/40 volte quella della morfina.

L’eroina è un derivato di sintesi della morfina, presente in piccole percentuali nella miscela di sostanze che costituiscono l’oppio; è tristemente nota per il suo utilizzo come stupefacente, per gli effetti dannosi provocati all’organismo e per le sindromi di astinenza indotte dall’acuta sospensione; è nota anche con il nome di diacetilmorfina o diamorfina, molto simile per struttura ed effetto alla morfina; la dipendenza da eroina è identica a quella della morfina, ma si instaura più in fretta e con quantitativi di sostanza molto più bassi. In passato è stata utilizzata come farmaco antidolorifico, ma la rapida dipendenza che si instaura dopo il primo utilizzo ne ha causato la sospensione dal commercio.

Metadone e buprenorfina sono farmaci di sintesi impiegati per la disintossicazione da eroina, infatti si prestano molto bene per la somministrazione orale; metadone e buprenorfina occupano il recettore oppioide per lungo tempo come antagonista dell’eroina ed impedendone il legame in seguito a successive assunzioni; vengono somministrati quotidianamente a dosaggi gradualmente inferiori, fino alla completa sospensione. Provocano minor euforia rispetto ad eroina e morfina

Il destrometorfano è un farmaco derivato da modificazioni strutturali della morfina, che provocano la perdita di affinità per i recettori oppioidi, mantenendo tuttavia una certa attività antitussiva; è un farmaco molto diffuso, e si trova in farmacia come farmaco da banco, un esempio è lo sciroppo Bronchenolo®. Anche il principio attivo loperamide è un derivato oppioide non stupefacente, poiché non è in grado di legare i recettori oppioidi posti nel sistema nervoso centrale. Svolge la sua attività attivando i recettori oppioidi posti nel sistema digerente, in particolare viene utilizzato come antidiarroico nella specialità Imodium®.

Infine il nalossone è l’antidoto utile contro le intossicazioni acute da oppioidi, disponibile con il nome commerciale Narcan®, farmaco che tutte le farmacie devono conservare per obbligo di legge. Il nalossone lega i recettori oppioidi spiazzando eroina o morfina in caso di intossicazione grave, ma non provoca nessun effetto morfino-simile. Un’acuta intossicazione da oppioidi provoca grave depressione respiratoria, che se non curata può portare a morte. È disponibile anche la specialità medicinale ospedaliera Narcan-Neonatal® a base di nalossone a dosaggio ridotto, per la somministrazione nei bambini nati da madri tossicodipendenti con difficoltà respiratorie.

Effetti della morfina nel sistema nervoso centrale

- Analgesia: la morfina è efficace nei confronti della maggior parte dei tipi di dolore acuto e cronico, ma è molto meno utile nelle sindromi dolorose di tipo neuropatico. La morfina riduce anche la componente emotiva del dolore.

- Euforia: la morfina induce senso di felicità e benessere, riducendo l’agitazione e l’ansia associate a malattie o lesioni dolorose.

- Depressione respiratoria: le normali dosi analgesiche di morfina provocano una depressione respiratoria, con aumento della concentrazione di CO2 nel sangue arterioso; la morfina attiva i recettori m degli oppioidi presenti nel bulbo encefalico, nel centro del respiro, provocandone la depressione. La depressione respiratoria rappresenta sicuramente l’effetto indesiderato più pericoloso di questi farmaci e si manifesta a dosi terapeutiche. Tale effetto è la causa più comune di morte per intossicazione acuta da oppioidi.

- Nausea e vomito: questi effetti si manifestano in circa il 40% dei pazienti ai quali viene somministrata la morfina, e apparentemente non sono separabili dall’effetto analgesico. Nausea e vomito solitamente sono transitori e scompaiono in seguito a somministrazioni ripetute.

- Costrizione pupillare: la miosi è mediata dalla stimolazione dei recettori m e k presenti nel nucleo oculomotore. Le pupille a punta di spillo sono una caratteristica diagnosi per individuare il sovradosaggio da oppioidi.

Effetti della morfina nel sistema digerente

- Motilità gastrointestinale: la morfina riduce la motilità di molte parti del sistema gastrointestinale, causando costipazione che può essere anche grave e pericolosa per il paziente. Il notevole aumento del tempo di svuotamento gastrico può ritarare di molto l’assorbimento degli altri farmaci.

- Aumento pressione biliare: la pressione nel tratto biliare aumenta a causa della contrazione della cistifellea e della costrizione dello sfintere biliare. Gli oppioidi non devono essere somministrati nei pazienti che soffrono di dolore provocato da coliche biliari.

Altri effetti della morfina

- Rilascio di istamina: la morfina provoca il rilascio di istamina da parte dei mastociti; questo rilascio può causare effetti locali come prurito, orticaria nel sito di iniezione, o effetti sistemici come broncocostrizione e ipotensione. La morfina non deve essere somministrata nei pazienti asmatici.

- Immunodepressione: il sistema immunitario si deprime in seguito ad abuso, esponendo l’organismo a maggior probabilità di infezioni.

Assuefazione, tolleranza, dipendenza: la tolleranza agli oppioidi, ovvero l’aumento della dose necessaria per produrre un dato effetto farmacologico, si sviluppa in alcuni giorni di utilizzo. La dipendenza fisica si riferisce, invece, ad uno stato nel quale l’astinenza del farmaco causa effetti fisiologici avversi come la sindrome d’astinenza. Questi fenomeni raggiungono una certa severità se gli oppioidi vengono somministrati per più di qualche giorno. Non devono essere però confusi con l’assuefazione, nella quale la dipendenza fisica è molto più pronunciata e la dipendenza psicologica o il “forte desiderio” è la principale forza trainante.


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