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Morfina: un farmaco di origine naturale

Copertina - Morfina

La morfina è il farmaco di riferimento per la terapia del dolore forte e cronico, ottenuta dall’oppio, un lattice estratto dalle capsule del papavero. Una panoramica sugli effetti della morfina nel nostro corpo, sul processo di estrazione e sui principali farmaci disponibili derivati dalla morfina.

Il termine oppioide si applica a qualsiasi sostanza, sia endogena, sia di origine sintetica, che produce un effetto morfino-simile. Nel nostro organismo sono infatti naturalmente presenti delle sostanze che provocano un effetto antidolorifico simile alla morfina, rilasciate da cellule specializzate, come i neuroni. Queste sostanze furono scoperte per la prima volta negli anni ’70 dai ricercatori Hughes e Kosterlitz, che isolarono ed identificarono le strutture di due pentapeptidi endogeni:met-encefalina e leu-encefalina. La scoperta delle encefaline fu presto seguita dall’identificazione di altre sostanze endogene, come endorfinedinorfine endomorfine.

Tutti questi neurotrasmettitori biologici, come anche la morfina ed i farmaci derivati, svolgono la propria funzione nell’organismo legando in maniera specifica ed attivando i cosiddetti recettori per gli oppioidi. Per distinguerli sono stati divisi in tre gruppi principali:

– Mu (m);

– Delta (d);

– Kappa (k).

Non è esclusa la presenza di sottotipi recettoriali ed è stato di recente scoperto il quarto membro della famiglia degli oppioidi, il recettore NOP.

Tutti i tipi di recettori si trovano nel midollo spinale, nel cervello e nel sistema digerente e ciascuno ha un proprio ruolo nella mediazione del dolore, nell’indurre euforia, nel provocare costipazione ed in tante altre funzioni.

Nella  tabella 1 sono descritte le principali azioni svolte dai recettori quando attivati dai farmaci oppioidi o dai peptidi endogeni e l’intensità dell’effetto provocato dall’attivazione dello specifico recettore.

Mu (m)Delta (d)Kappa (k)
Analgesia (effetto antidolorifico)
Sopraspinale+++--
Spinale++++-
Periferica++-++
Depressione respiratoria+++++-
Costrizione pupillare (miosi)++-+
Ridotta motilità gastrointestinale+++++
Euforia+++--
Disforia--+++
Sedazione++-++
Dipendenza fisica+++-+

È importante sottolineare che i diversi farmaci e peptidi endogeni hanno diverse affinità per i singoli recettori, per esempio la morfina e l’eroina legano maggiormente i recettori m, mentre il farmaco pentazocina, un farmaco oppioide antidolorifico, esplica la propria funzione legando i recettori k, i quali tuttavia mediano anche delirio ed allucinazione apatica, importanti effetti collaterali.

Derivazione naturale della morfina

La morfina è il farmaco di riferimento per la terapia del dolore. È una sostanza dalla struttura chimica molto complessa, di derivazione naturale, viene  isolata da una miscela di sostanze nota come oppio.

L’uso di piante o di estratti di piante con finalità terapeutiche è vecchio quanto l’uomo, e l’erboristeria e la medicina popolare, tanto antiche che moderne, sono all’origine di molte terapie. L’oppio in particolare è estratto fin dall’antichità dalle capsule immature della varietà di papavero Papaver somniferum, inoltre la sintesi in laboratorio risulterebbe troppo costosa.

Gli scritti di Teofrasto, filosofo e botanico dell’antica Grecia, discepolo di Aristotele, documentano l’uso dell’oppio in medicina già nel 200 a.C. È noto agli storici ed antropologi che i Sumeri utilizzarono l’oppio già a partire dal 3500 a.C. e che tramandarono questa usanza agli egiziani che ne fecero uso per le sue proprietà ipnotiche; l’utilizzo dell’oppio come narcotico e come stupefacente si diffuse in Europa, in particolare in Gran Bretagna, a partire dal 17’ secolo, e consumato come tintura idroalcolica chiamata laudano.

Thomas Sydenham (1624 – 1689), il medico inglese che pose le basi della metodologia clinica, rimarca ancora nel 17’ secolo che “senza l’oppio io non avrei praticato la medicina”, mentre lo scrittore inglese Thomas de Quincey (1785 – 1859) descrisse nel libro “Confessioni di un fumatore d’oppio” le sensazioni che si provano usandolo come stupefacente per via inalatoria.

Dall’oppio sono stati isolati 25 composti chiamati alcaloidi, per via della struttura e proprietà chimiche, ma solo la morfina, il suo etere metilico codeina e la papaverina hanno interesse pratico in clinica.

Il primo ad isolare la morfina dall’oppio fu il farmacista tedesco Friedrich Sertürner (1783 – 1841) nel 1803, all’età di soli vent’anni. Il nome morfina fu dato da Sertürner riferendo le proprietà ipnotiche del composto alla divinità greca Morfeo, dio del sonno.

Storicamente gli analgesici oppioidi furono chiamati analgesici narcotici. Letteralmente analgesico narcotico significa che la sostanza causa sonno o perdita di consapevolezza in congiunzione al suo effetto analgesico. Il termine narcotico è stato associato alle proprietà assuefacenti degli oppioidi e di altri agenti che deprimono il sistema nervoso. Con il termine analgesici si fa riferimento agli agenti che alleviano il dolore. Il dolore acuto di intensità forte o il dolore di tipo cronico è attualmente trattato efficacemente con agenti di tipo oppioide.

Papaver somniferum

La pianta è probabilmente originaria delle regioni nord-orientali del Mediterraneo, dove l’oppio fu prodotto inizialmente. Oggi è coltivata in molti paesi del mondo e la coltivazione del papavero per la produzione dell’oppio e dei suoi alcaloidi è controllata dall’International Narcotics Control Board of the United Nations. La Turchia, l’Iran e l’India sono i più importanti produttori di oppio autorizzati.

In molti paesi esiste tuttavia il problema della produzione illegale di oppio, in particolare nella cosiddetta regione deltriangolo d’oro (Birmania, Tailandia, Laos) e della falce d’oro (Pakistan, Afghanistan ed India). L’oppio è prodotto anche in Cina ed in Corea, dove viene utilizzato nella medicina tradizionale.

Raccolta e preparazione dell’oppio: il lattice viene raccolto quando il bulbo immaturo raggiunge la dimensione di circa 4 centimetri di diametro, ed il colore della pianta sta cambiando dal verde al giallo.

I bulbi vengono incisi con un coltello ed il taglio può essere fatto lungo la circonferenza della capsula o verticalmente.

Quando si compie il taglio, il latice, che subito fuoriesce, è molto liquido e non deve essere raccolto. Il latice, che è bianco, rapidamente si rapprende all’aria e diventa brunastro. Il giorno seguente all’incisione, l’oppio viene raccolto con una spatola di ferro o un coltello.

Ogni capsula può essere incisa 8-10 volte e per ottenere 1 kg di oppio sono necessarie circa 20.000 capsule. Durante la raccolta, il clima dovrebbe essere secco e caldo. La pioggia nel periodo tra il taglio e la raccolta dell’oppio ne rovinerebbe la raccolta. Man mano che si raccoglie il latice, si formano prima dei piccoli ammassi, poi dei pani  che si essiccano all’aria (il contenuto di acqua si riduce del 20%). Dopo 1-2 mesi dalla raccolta, al prodotto viene data la forma commerciale definitiva, avvolto nelle foglie di papavero ed essiccato all’ombra, poi esportato (Tabella 2).

OppioForma di confezionamentoPeso% di morfina
Turco (o di Smirne)Cubi (10-13 cm di lato)2 kg12-15%
Jugoslavo (o serbo o di Salonicco)Piatti o ovoidi0,2 kg16-17%
Indiano (o di Benares)Squadrati (avvolti in carta bianca cerata)5 kg8-13%
PersianoBastoncini (10 cm lunghi ed avvolti in carta rossa)0,3 kg5-10%
Egiziano (o Tebaico)Masse tonde (8-10 cm di diametro)Diverso peso3-7%
CineseDiversa formaDiverso peso3-5%

APPROFONDIMENTO FARMACOLOGICO

Principali farmaci oppioidi

La morfina è il farmaco oppioide di elezione ed è il capostipite di tutti i suoi derivati di sintesi e semisintesi. Il dosaggio giornaliero può variare in relazione alla via di somministrazione e alla durata del suo utilizzo; generalmente per via parenterale il dosaggio è di 10/20 mg al giorno, mentre per via orale il dosaggio aumenta poiché la biodisponibilità orale è 6 volte più bassa rispetto alla via parenterale.

La codeina è un altro farmaco oppioide ampiamente diffuso, è disponibile ad esempio nella nota specialità Tachidol® in associazione al paracetamolo per il sinergico effetto antidolorifico. Il 10% della codeina somministrata viene trasformata in morfina dal metabolismo del nostro corpo, tuttavia la codeina mostra complessivamente un sesto dell’effetto antidolorifico della morfina.

L’oxicodone è un altro farmaco oppioide molto diffuso, e si presta bene per la somministrazione orale; due note specialità mediche a base di ossicodone sono Oxicontin® e Depalgos®, quest’ultimo associato al paracetamolo. L’oxicodone è utilizzato contro i dolori forti, è un farmaco molto potente, il suo effetto è 10 volte superiore a quello della morfina.

Un farmaco oppioide potentissimo è invece il fentanil, usato nella terapia del dolore in pazienti con malattie terminali, oppure contro il dolore forte; può essere somministrato per via transdermica (attraverso la pelle) in seguito ad applicazione di apposito cerotto, la specialità è nota con il nome Durogesic®; la potenza del fentanil è pari a 30/40 volte quella della morfina.

L’eroina è un derivato di sintesi della morfina, presente in piccole percentuali nella miscela di sostanze che costituiscono l’oppio; è tristemente nota per il suo utilizzo come stupefacente, per gli effetti dannosi provocati all’organismo e per le sindromi di astinenza indotte dall’acuta sospensione; è nota anche con il nome di diacetilmorfina o diamorfina, molto simile per struttura ed effetto alla morfina; la dipendenza da eroina è identica a quella della morfina, ma si instaura più in fretta e con quantitativi di sostanza molto più bassi. In passato è stata utilizzata come farmaco antidolorifico, ma la rapida dipendenza che si instaura dopo il primo utilizzo ne ha causato la sospensione dal commercio.

Metadone e buprenorfina sono farmaci di sintesi impiegati per la disintossicazione da eroina, infatti si prestano molto bene per la somministrazione orale; metadone e buprenorfina occupano il recettore oppioide per lungo tempo come antagonista dell’eroina ed impedendone il legame in seguito a successive assunzioni; vengono somministrati quotidianamente a dosaggi gradualmente inferiori, fino alla completa sospensione. Provocano minor euforia rispetto ad eroina e morfina

Il destrometorfano è un farmaco derivato da modificazioni strutturali della morfina, che provocano la perdita di affinità per i recettori oppioidi, mantenendo tuttavia una certa attività antitussiva; è un farmaco molto diffuso, e si trova in farmacia come farmaco da banco, un esempio è lo sciroppo Bronchenolo®. Anche il principio attivo loperamide è un derivato oppioide non stupefacente, poiché non è in grado di legare i recettori oppioidi posti nel sistema nervoso centrale. Svolge la sua attività attivando i recettori oppioidi posti nel sistema digerente, in particolare viene utilizzato come antidiarroico nella specialità Imodium®.

Infine il nalossone è l’antidoto utile contro le intossicazioni acute da oppioidi, disponibile con il nome commerciale Narcan®, farmaco che tutte le farmacie devono conservare per obbligo di legge. Il nalossone lega i recettori oppioidi spiazzando eroina o morfina in caso di intossicazione grave, ma non provoca nessun effetto morfino-simile. Un’acuta intossicazione da oppioidi provoca grave depressione respiratoria, che se non curata può portare a morte. È disponibile anche la specialità medicinale ospedaliera Narcan-Neonatal® a base di nalossone a dosaggio ridotto, per la somministrazione nei bambini nati da madri tossicodipendenti con difficoltà respiratorie.

Effetti della morfina nel sistema nervoso centrale

– Analgesia: la morfina è efficace nei confronti della maggior parte dei tipi di dolore acuto e cronico, ma è molto meno utile nelle sindromi dolorose di tipo neuropatico. La morfina riduce anche la componente emotiva del dolore.

– Euforia: la morfina induce senso di felicità e benessere, riducendo l’agitazione e l’ansia associate a malattie o lesioni dolorose.

– Depressione respiratoria: le normali dosi analgesiche di morfina provocano una depressione respiratoria, con aumento della concentrazione di CO2 nel sangue arterioso; la morfina attiva i recettori m degli oppioidi presenti nel bulbo encefalico, nel centro del respiro, provocandone la depressione. La depressione respiratoria rappresenta sicuramente l’effetto indesiderato più pericoloso di questi farmaci e si manifesta a dosi terapeutiche. Tale effetto è la causa più comune di morte per intossicazione acuta da oppioidi.

– Nausea e vomito: questi effetti si manifestano in circa il 40% dei pazienti ai quali viene somministrata la morfina, e apparentemente non sono separabili dall’effetto analgesico. Nausea e vomito solitamente sono transitori e scompaiono in seguito a somministrazioni ripetute.

– Costrizione pupillare: la miosi è mediata dalla stimolazione dei recettori m e k presenti nel nucleo oculomotore. Le pupille a punta di spillo sono una caratteristica diagnosi per individuare il sovradosaggio da oppioidi.

Effetti della morfina nel sistema digerente

– Motilità gastrointestinale: la morfina riduce la motilità di molte parti del sistema gastrointestinale, causando costipazione che può essere anche grave e pericolosa per il paziente. Il notevole aumento del tempo di svuotamento gastrico può ritarare di molto l’assorbimento degli altri farmaci.

– Aumento pressione biliare: la pressione nel tratto biliare aumenta a causa della contrazione della cistifellea e della costrizione dello sfintere biliare. Gli oppioidi non devono essere somministrati nei pazienti che soffrono di dolore provocato da coliche biliari.

Altri effetti della morfina

– Rilascio di istamina: la morfina provoca il rilascio di istamina da parte dei mastociti; questo rilascio può causare effetti locali come prurito, orticaria nel sito di iniezione, o effetti sistemici come broncocostrizione e ipotensione. La morfina non deve essere somministrata nei pazienti asmatici.

– Immunodepressione: il sistema immunitario si deprime in seguito ad abuso, esponendo l’organismo a maggior probabilità di infezioni.

Assuefazione, tolleranza, dipendenza: la tolleranza agli oppioidi, ovvero l’aumento della dose necessaria per produrre un dato effetto farmacologico, si sviluppa in alcuni giorni di utilizzo. La dipendenza fisica si riferisce, invece, ad uno stato nel quale l’astinenza del farmaco causa effetti fisiologici avversi come la sindrome d’astinenza. Questi fenomeni raggiungono una certa severità se gli oppioidi vengono somministrati per più di qualche giorno. Non devono essere però confusi con l’assuefazione, nella quale la dipendenza fisica è molto più pronunciata e la dipendenza psicologica o il “forte desiderio” è la principale forza trainante.

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