Nuovi farmaci per la cura dello scompenso cardiaco

Lo scompenso cardiaco è un disturbo fortemente debilitante molto diffuso nei paesi industrializzati. Due nuovi farmaci hanno dimostrato la loro superiore efficacia rispetto alle cure attuali, con il loro ingresso in terapia in Europa e negli USA vengono aperti nuovi orizzonti per il trattamento dello scompenso cardiaco 

Entrambi i protocolli statunitense ed europeo per la cura dello scompenso cardiaco sono stati aggiornati con l’introduzione di due nuove terapie farmacologiche. La prima è quella con Entresto®, un farmaco sviluppato da Novartis, costituito da un’associazione di due principi attivi: sacubitril e valsartan.

L’altro trattamento è quello con ivabradina un farmaco derivato dal noto verapamil già in uso in Europa dal 2012 e approvato dalla statunitense Food and Drug Administration (FDA) nel 2015.

Lo scompenso cardiaco, noto anche come insufficienza cardiaca congestizia, è una patologia purtroppo comune: la prevalenza dello scompenso cardiaco viene stimata intorno al’1-2% della popolazione adulta nei paesi sviluppati, con punte del 10% tra gli ultrasettantenni ed una mortalità, ad un anno dalla diagnosi, del 17% tra i ricoverati con scompenso instabile e del 7% tra i pazienti ambulatoriali con malattia stabile. È la principale diagnosi di dimissione di pazienti con più di 65 anni negli USA con un costo annuale di 18 miliardi di dollari.

Spesso questo disturbo è causato da malattia coronarica, attacco di cuore (infarto) o pressione alta, e generalmente peggiora nel corso del tempo. Anche se i trattamenti attualmente disponibili hanno migliorato la prognosi per le persone con insufficienza cardiaca, la malattia rimane pericolosa e altera la capacità del paziente di godere di una vita attiva.

L’attuale terapia per lo scompenso cardiaco prevede l’uso di farmaci come l’enalapril (un ACE-inibitore) o digossina (un farmaco appartenente alla classe dei digitalici).

Studi recenti hanno dimostrato la superiorità terapeutica dei nuovi farmaci rispetto alla terapia standard, tuttavia gli effetti collaterali più comuni riportati con Entresto® sono stati ipotensione, iperkaliemia (alte concentrazioni di potassio nel sangue) e danni renali. Pertanto, il Comitato per i Medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA raccomanda che il trattamento non debba essere iniziato nei pazienti con pressione sanguigna bassa o alti livelli di potassio nel sangue. È stato concordato un piano di follow-up per monitorare la sicurezza di Entresto®.

Certamente gli studi eseguiti finora incoraggiano l’utilizzo di questi nuovi farmaci in terapia, ma prima di spiegare il funzionamento di sacubitril/valsartan e ivabradina descriveremo il meccanismo patogenetico dello scompenso cardiaco.

 

Lo scompenso cardiaco

Lo scompenso cardiaco, o insufficienza cardiaca congestizia, insorge quando il cuore non è in grado di pompare sangue in quantità sufficiente a fronteggiare le richieste metaboliche dei tessuti. La patologia si sviluppa quando la forza contrattile del miocardio, il muscolo del cuore, perde di capacità.

Quando la funzionalità cardiaca è compromessa, diversi meccanismi fisiologici mantengono la pressione arteriosa e la perfusione degli organi vitali. L’attivazione dei sistemi neuroumorali, in particolare il rilascio di noradrenalina da parte dei nervi adrenergici cardiaci, l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed il rilascio del peptide natriuretico atriale, agiscono regolando i volumi e le pressioni di riempimento negli organi periferici. Tuttavia il rilascio di noradrenalina causa aumento della pressione arteriosa e tachicardia, sottoponendo il ventricolo sinistro ad un numero elevato di contrazioni, con il rischio di sfiancamento in seguito a dilatazione. Poiché l’organismo non è in grado di distinguere tra stato emodinamico deficitario dovuto all’insufficienza cardiaca da quello che si instaura a causa di un’emorragia, i meccanismi di controllo a feedback che vengono attivati per correggere la ridotta funzionalità cardiaca risultano controregolatori, cioè peggiorano la situazione invece di migliorarla.

La scarsa irrorazione periferica causa a livello renale ritenzione idrica, quindi si può avere formazione di edema (accumulo di liquidi).

Infine le modificazioni molecolari e cellulari del cuore che si verificano in risposta al danno cardiaco sono denominate rimodellamento cardiaco. In particolare, negli stadi iniziali, queste modificazioni rappresentano fenomeni adattivi, ma possono successivamente evolvere in alterazioni della struttura. Lo scompenso cardiaco è generalmente preceduto da ipertrofia (ingrossamento del cuore); in alcuni pazienti, affetti da scompenso, il cuore ipertrofico può aumentare del proprio peso fino a quattro volte.

L’ipertrofia cardiaca è associata ad aumentate richieste metaboliche a causa di incrementi nella tensione di parete, nella frequenza cardiaca e nella contrattilità, i quali accrescono il consumo cardiaco di ossigeno.

Al contrario dell’ipertrofia patologica, l’ipertrofia fisiologica prodotta da regolare esercizio fisico ha diversi effetti sul cuore che dipendono dal tipo di sforzo. L’esercizio aerobico (corsa su lunga distanza), ad esempio, è associato ad ipertrofia da carico di volume, accompagnato dall’aumento della densità dei capillari che vascolarizzano il miocardio fornendo più ossigeno e dalla riduzione della frequenza cardiaca a riposo e della pressione sanguigna, tutti effetti positivi. L’esercizio statico (esempio sollevamento pesi) è invece associato ad ipertrofia da carico di pressione ed è più probabilmente correlato con alterazioni dannose.

Meccanismo d’azione di sacubitril, valsartan e ivabradina

L’efficacia dell’associazione sacubitril/valsartan, comparata con enalapril, è stata valutata in uno studio randomizzato controllato su oltre 8.000 adulti con scompenso cardiaco. Lo studio è stato precocemente interrotto quando si è constatato che il farmaco riduceva in modo significativo il numero di ricoveri ospedalieri per scompenso cardiaco e il rischio di morte rispetto ai pazienti trattati con l’ACE-inibitore enalapril.

Il farmaco valsartan appartiene ad una classe di farmaci già disponibili in terapia da diversi anni chiamati sartani, utilizzati contro l’ipertensione arteriosa. Questi composti agiscono nell’organismo bloccando il recettore AT1 dell’angiotensina II. L’angiotensina II è un ormone peptidico che provoca vasocostrizione e ritenzione di sodio e liquidi a livello renale, meccanismi di difesa indispensabili in caso di emorragie, ma dannosi per il cuore quando attivati in una situazione patologica di scompenso cardiaco. Il blocco farmacologico del recettore ATpermette la riduzione del lavoro sul cuore scompensato stimolandone la capacità di recupero.

Sacubitril invece blocca la scissione e degradazione del peptide natriuretico atriale, un ormone che contrasta gli effetti negativi provocati dallo scompenso cardiaco al cuore.

Il peptide natriuretico atriale viene rilasciato da cellule specializzate poste negli atri cardiaci, sensibili alla distensione delle pareti degli atri conseguente ad ipervolemia (alta pressione sanguigna). Il rilascio del peptide natriuretico atriale contrasta gli effetti del sistema renina-angiotensina-aldosterone, favorendo l’espulsione con le urine di sodio e liquidi che causano ipertensione e sovraccarico cardiaco; a livello vasale provoca vasodilatazione che contribuisce all’abbassamento della pressione del sangue. Il peptide natriuretico viene degradato ed inattivato da un enzima chiamato neprililisina (NEP). Il sacubitril è il capostipite di una nuova generazione di farmaci chiamati NEP-inibitori, che, aumentando la sopravvivenza del peptide natriuretico atriale, migliorano la condizione di vita delle persone affette da scompenso cardiaco.

L’ivabradina (Procoralan®) è un principio attivo, derivato del verapamil, utilizzato in cardiologia nell’angina stabile, ed approvato anche per la cura dello scompenso cardiaco. L’ivabradina agisce regolando la frequenza cardiaca attraversol’inibizione selettiva della corrente pacemaker If nel nodo seno-atriale, senza intervenire su contrattilità miocardica, ripolarizzazione ventricolare o conduzione intracardiaca. Questo meccanismo è differente rispetto all’effetto di altri farmaci come beta bloccanti o calcio antagonisti, utilizzati per la cura dell’ipertensione arteriosa, i quali causano un effetto ionotropo negativo e vasocostrizione bronchiale (beta bloccanti) e blocco dei canali del calcio cardiaci e della muscolatura liscia, causando un effetto ionotropo negativo sul cuore, costipazione intestinale ed ipotensione (calcio antagonisti).

La riduzione della frequenza cardiaca indotta da ivabradina è stata dimostrata da numerosi studi, e questo effetto è benefico in caso di scompenso cardiaco.

Conclusione

Questi nuovi farmaci hanno dimostrato la loro superiorità terapeutica rispetto alle vecchie terapie per lo scompenso cardiaco con ACE-inibitori e digitalici, riducendo i ricoveri e migliorando la qualità di vita del paziente. I risultati ottenuti dai trials clinici hanno incoraggiato gli enti regolatori ad immettere in commercio questi nuovi farmaci, aggiornando le linee guida per la terapia dello scompenso cardiaco, tuttavia, essendo farmaci nuovi, è necessario un diffuso utilizzo ed un costante monitoraggio per valutare e conoscere a fondo il profilo di sicurezza di questi farmaci e gli effetti collaterali.

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