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Antibiotici, assumere solo quando servono!

Gli antibiotici sono farmaci salvavita, ma un loro utilizzo scorretto può generare meccanismi di resistenza batterica, rendendoli inefficaci. Alcune considerazioni sull’utilizzo degli antibiotici e sulle principali terapie disponibili.

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Per la prima volta i medici americani hanno registrato un caso di infezione urinaria resistente a tutti gli antibiotici. Il caso è stato pubblicato sulla rivista Antimicrobial Agents and Chemotherapy dell’American Society for Microbiology. L’infezione batterica è causata da una specie di Escherichia coli, isolato nelle urine di una donna della Pennsylvania. Il rapporto non rende nota della condizione della donna portatrice, ma spiega che gli esperti dei centri per il controllo e la prevenzione delle malattie stanno indagando sulle modalità in cui la paziente avrebbe contratto l’infezione, tra le possibilità anche quella di un’ospedalizzazione.

Negli USA la resistenza dei batteri agli antibiotici causa 2 milioni di casi di malattie e 23 mila decessi l’anno, secondo le stime. Gli scienziati hanno sottolineato la forte preoccupazione per questa tipologia di batteri resistenti che potrebbero rappresentare in un futuro prossimo un grave pericolo per combattere anche le infezioni di routine.

Nel novembre 2015 la preoccupazione degli scienziati a livello mondiale era scattata quando alcuni ricercatori cinesi ed inglesi avevano trovato batteri del ceppo resistente al farmaco antibiotico di ultima generazione colistina in maiali ed in alcune persone in Cina. Il ceppo letale di Escherichia coli è stato successivamente individuato in altre zone dell’Europa.

La scoperta anche in USA, ci sta mostrando che la strada di impiego degli antibiotici può essere arrivata quasi alla fine, una situazione in cui i medici potrebbero non avere più farmaci efficaci da offrire ai pazienti in reparti intensivi oppure affetti  da semplici infezioni urinarie.

Secondo l’Istituto Superiore di Sanità anche in Italia ci sono già dei pazienti infettati con batteri che resistono all’azione degli antibiotici, anche se di specie diversa da quella che ha colpito la donna della Pennsylvania.

Per la cura di queste infezioni resistenti si ricorre ad antibiotici non tradizionali, spesso caduti in disuso, o tossici per l’organismo, oppure ad associazioni di più farmaci, ma la mortalità resta comunque molto alta ed il 50% delle persone infettate da batteri multi resistenti rischia di morire.

Resistenze

La resistenza dei batteri nei confronti degli effetti tossici degli antibiotici si sviluppa abbastanza facilmente sia in laboratorio che nella pratica clinica. Una mutazione genetica che porta a minore suscettibilità può anche mettere alcuni batteri in condizione di sopravvivere all’attacco selezionante dell’antibiotico. Quando si studiò l’origine di questa resistenza, si trovò quasi sempre che la causa fosse da ricercare in un’alterazione biochimica della colonia batterica che rendeva meno sensibile il bersaglio molecolare del farmaco. Tutto questo viene fissato dal genoma batterico e passa alla generazione successiva per fissione binaria.

L’utilizzo nella terapia di antibiotici inadeguati ad eliminare tutta la colonia patogena, favorisce la diffusione dei fattori di resistenza. Per contrastare questo fenomeno è necessario controllare l’impiego degli antibiotici promuovendo l’uso del farmaco appropriato, nel corretto dosaggio, per la durata corretta della terapia. Inoltre l’8-10 % dei pazienti in ospedale va incontro a infezioni contratte durante il ricovero, e molto spesso si tratta di infezioni multiresistenti agli antibiotici. È quindi fondamentale il controllo delle infezioni in ambito ospedaliero attraverso misure adottate da parte del personale sanitario, come il lavaggio frequente delle mani e il cambio del camice, che entra a contatto con soggetti infetti.

Ciò che preoccupa di più gli esperti, e alla fine il malato, è che le opzioni terapeutiche innovative scarseggiano. Sono 37 i nuovi antibiotici in sviluppo da parte delle aziende farmaceutiche, dei quali alcuni si prevede possano essere efficaci contro patogeni classificati come minacce urgenti da parte delle autorità sanitarie, ma quasi sicuramente, solamente 1 molecola su 5 riuscirà a ricevere l’approvazione delle agenzie governative negli Stati Uniti e in Europa.

Approfondimento: gli antibiotici

Gli antibiotici sono preziosi farmaci salva vita, tra i farmaci più prescritti al giorno d’oggi.

L’obiettivo della terapia antibiotica è quello di inibire la crescita e la sopravvivenza dei microrganismi senza causare eccessiva tossicità nell’organismo ospite.

Tutto l’ambiente in cui viviamo e lo stesso nostro corpo nel suo insieme è ricco di una flora batterica caratteristica che in genere non causa malattie fino a quando non mettiamo in atto comportamenti scorretti che provocano la crescita abnorme di questi microbi in parti del corpo in cui essi di norma dovrebbero essere assenti. Per evitare ciò, la prima protezione è costituita dalle misure di igiene pubblica, da abitudini individuali corrette, dall’integrità della pelle e delle mucose e da un sistema immunitario correttamente funzionante. Tutte le parti del corpo che vengono a contatto con l’ambiente favoriscono la vita dei microbi. Al contrario tutti i nostri fluidi, organi e strutture corporee interne sono, di norma, sterili, e la presenza in essi di batteri è una prima evidenza di infezione.

La storia dell’uomo prima della scoperta dei batteri e del loro ruolo nelle malattie infettive, e poi della scoperta degli antibiotici, è costellata dalla ricorrente comparsa di pandemie devastanti, come le ondate di peste bubbonica che hanno ridotto in maniera drastica la popolazione dell’Europa nel Medio Evo. Nei periodi di guerra, le infezioni causavano molti più danni di quanti non ne facessero gli eserciti.

I primi farmaci efficaci, i sulfamidici, risalgono alla metà degli anni ’30. Nel 1929 Alexander Fleming osservò per la prima volta che una colonia batterica contaminata dalla muffa Penicillum notatum sviluppava una zona di lisi batterica intorno ad essa. Il primo trattamento clinico con penicillina grezza, iniziato nel febbraio del 1941, portarono ad una esplosione di ricerche, spesso coronate da successo. In rapida successione si scoprirono farmaci come la tirotricina (1939),streptomicina (1943), cloramfenicolo (1947), clortetraciclina (1948), neomicina (1949), eritromicina (1952) e molti altri. Questi farmaci hanno avuto un grosso impatto nella pratica medica e farmaceutica, e particolarmente sulle persone che hanno avuto esperienza diretta di quanto a rischio fosse la vita prima dell’introduzione degli antibiotici.

Generalità sulle principali classi di antibiotici

Sulfamidici

I sulfamidici sono i primi farmaci antibiotici ad entrare in terapia. Sono farmaci ad azione batteriostatica, cioè non provocano la morte del batterio, ma facilitano la funzione difensiva del sistema immunitario, impedendo alla colonia di espandersi nell’organismo.

Il meccanismo d’azione di questi farmaci consiste nell’inibizione dell’enzima diidropteroato sintetasi, il quale porta alla formazione di acido folico, indispensabile per la sintesi delle basi azotate che costituiscono il DNA batterico.

I sulfamidici sono selettivi nei confronti dei batteri poiché le cellule eucariotiche del nostro corpo non sintetizzano l’acido folico, ma lo estraggono come tale dagli alimenti ingeriti con la dieta.

I sulfamidici sono attualmente farmaci poco utilizzati nella terapia antibiotica; tra i principali si annoverano ilsulfametossazolo, la sulfadossina utilizzati in associazione ad altri farmaci come i biguanidi nella profilassi della malaria; lasulfadiazina argentica si trova in unguenti per uso topico contro le infezioni cutanee, mentre per la cura delle coliti ulcerose ed il morbo di Crohn si somministra salazosulfapiridina, che nell’apparato digerente si trasforma in acido para amino-salicilico (antinfiammatorio) e sulfapiridina (batteriostatico).

Chinoloni

Il primo chinolone ad essere messo in commercio nel 1965 fu l’acido nalidissico. Seguirono successivamente l’acido ossolinico, la cinoxacina, l’enoxacina, tuttavia farmaci a basso spettro d’azione, utilizzati limitatamente per la cura delle infezioni delle vie urinarie.

Successivamente sono entrati in terapia la norfloxacina, l’ofloxacina e la ciprofloxacina, ad ampio spettro d’azione ed utilizzati non solo alla cura delle infezioni urinarie, ma anche contro prostatiti, infezioni delle alte vie respiratorie e delle ossa, setticemia, endocardite stafilococcica, meningiti, malattie trasmesse sessualmente ed infezioni croniche dell’orecchio.

Questi farmaci bloccano la sintesi del DNA batterico inibendo l’enzima DNA-girasi e provocando la morte selettiva del microrganismo, poiché nell’uomo, l’enzima che conferisce la forma biologica del DNA, è la topoisomerasi II, che non lega i chinoloni.

Nitrofurani e nitroimidazoli

nitrofurani sono farmaci che risalgono agli anni ’40; si concentrano nelle urine, e sono utilizzati contro le infezioni delle vie urinarie.

nitroimidzoli sono più recenti ed i farmaci più importanti sono metronidazolo e romidazolo.

Il metronidazolo è stato impiegato per la cura delle infezioni vaginali da ameba, si è poi rivelato efficace anche nella tricomoniasi e nella giardiasi. Il metronidazolo ha trovato impiego anche nel trattamento parenterale delle infezioni da Clostridium difficile, un patogeno opportunistico che si sviluppa occasionalmente come conseguenza di una terapia antibiotica ad ampio spettro, e spesso mette in pericolo la vita del paziente che ne viene colpito. Questi farmaci uccidono selettivamente il batterio patogeno danneggiando il DNA e bloccando l’azione degli enzimi riparatori.

Antibiotici beta-lattamici

Sono gli antibiotici più utilizzati, diffusi e studiati. A questa categoria di farmaci appartengono sia le penicilline che lecefalosporine, ma anche altri farmaci meno utilizzati come monobattamici e carbapenemi.

Il nome “lattamici” deriva dall’amide ciclica e suoi analoghi che formano un anello ciclico a quattro atomi chiamato lattone, una funzionalità chimica indispensabile per l’azione antibatterica di queste sostanze chimiche.

Il meccanismo d’azione dei beta-lattamici consiste nell’inibizione dell’enzima batterico transpeptidasi, enzima indispensabile per garantire l’integrità della membrana batterica, struttura di fondamentale importanza per la sopravvivenza del microrganismo. Il blocco della transpeptidasi provoca lisi di membrana e morte violenta del patogeno per fuoriuscita del contenuto intracellulare.

Lo spettro d’azione di questi farmaci varia molto in funzione delle funzionalità chimiche presenti all’interno della formula di struttura del farmaco. Restano comunque farmaci molto efficaci e potenti che hanno permesso di rivoluzionare la terapia antibiotica. Tuttavia un utilizzo scorretto e l’abuso di questi farmaci hanno provocato la diffusione di batteri resistenti anche ai beta-lattamici più potenti. Il principale motivo di resistenza sono la presenza di enzimi batterici chiamati betalattamasi, proteine con funzioni diverse in grado di legare l’anello lattonico dell’antibiotico ed inattivare il farmaco. Per questo alcune penicilline vengono somministrate in associazione ad altri farmaci chiamati inibitori delle betalattamasi, come ad esempio l’acido clavulanico o il sulbactam (Clavulin® o Augmentin® sono associazioni di amoxicillina con acido clavulanico).

Tra le penicilline più note nella terapia: ampicillina, amoxicillina, bacampicina, benzilpenicillina, carbenicillina, meticillina, oxacillina, sulbactam, acido clavulanico. Le cefalosporine più diffuse sono: cefaclor, cefazolina, cefixima, cefmetazone, cefoperazone, cefoxitina, ceftibuten, ceftriaxone, cefuroxima, cefalexima.

Le penicilline sono farmaci allergizzanti: il 6-8% della popolazione in USA è allergico a questi farmaci; i principali sintomi si manifestano con rush cutanei, prurito, collasso cardiovascolare. Nei casi peggiori la reazione allergica provocata dalle penicilline può essere letale.

Le allergie alle cefalosporine sono meno comuni ed i sintomi meno gravi, tuttavia vanno somministrate con attenzione in pazienti allergici alle penicilline.

Fosfomicina

Farmaco estremamente efficace contro batteri gram- e contro infezioni delle basse vie urinarie. Può risolvere un’infezione in pochi giorni con un’unica dose. Il suo meccanismo d’azione consiste nell’inibizione della sintesi dei precursori del peptidoglicano, il quale contribuisce alla formazione della parete batterica. L’efficacia della fosfomicina è messa a rischio dalle resistenze batteriche create dall’uso spropositato di questo prezioso farmaco.

Il Monuril® è la specialità medica più utilizzata a base di fosfomicina per la cura delle infezioni urinarie.

Antibiotici che inibiscono la sintesi proteica

Alcune famiglie di antibiotici esercitano effetti letali sui batteri inibendo la sintesi di proteine mediata dai ribosomi batterici, differenti per struttura dai quelli delle cellule del nostro organismo. Alle dosi terapeutiche infatti questi farmaci non interferiscono con le funzioni delle nostre cellule, è evidente quindi la tossicità selettiva di questi farmaci.

L’interazione con la biosintesi delle proteine batteriche previene il riparo, la crescita cellulare e la riproduzione. Farmaci con questo meccanismo d’azione sono gli aminoglicosidi, i macrolidi e le tetracicline.

Aminoglicosidi: sono antibiotici con complessa struttura molecolare, simili ai polisaccaridi. Chimicamente sono molto solubili in acqua, per cui l’assorbimento intestinale è quasi nullo, quindi la via di somministrazione per iniezione è quella di elezione. Sono antibiotici ad ampio spettro d’azione, ma purtroppo tossici sia per il fegato che per i reni.

Numerosi sforzi sono stati fatti dall’industria farmaceutica per ovviare a questo problema, ma con scarsi risultati.

Gli aminoglicosidi sono utilizzati per endovena nel trattamento delle infezioni del sistema nervoso centrale, meningiti batteriche o infezioni batteriche particolarmente persistenti, o per via topica per infezioni di cute e derma.

Tra gli aminoglicosidi più utilizzati: amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, tobramicina.

Macrolidi: antibiotici a struttura macrociclica. Sono farmaci con spettro d’azione ristretto ai batteri gram+; causano pochi e rari effetti collaterali, ed il loro utilizzo è sicuro, per questo vengono somministrati in pediatria contro modeste infezioni da Stafilococchi e Streptococchi delle basse ed alte vie aeree.

Tra più noti: azitromicina, claritromicina ed eritromicina.

Tetracicline: farmaci chimicamente caratterizzati dal sistema ciclico del naftalene (4 anelli a sei atomi fusi in maniera lineare), parzialmente ridotti e con numerosi sostituenti.

Esplicano un’attività antibiotica molto ampia; non sono quasi mai dei farmaci di prima scelta a causa delle resistenze batteriche, che si instaurano rapidamente, ed a causa dei fastidiosi effetti collaterali, come l’ingiallimento dei denti.

Generalmente sono impiegati per la cura di malattie trasmesse sessualmente e zoonosi trasmesse da zecche e pidocchi. Sono inoltre impiegate per la profilassi della malaria, diarrea del viaggiatore e molti altri disturbi meno comuni.

Tra i farmaci più noti: tetraciclina, sanciclina, minociclina, dossiciclina

Antibiotici di seconda scelta o specifici

In questa categoria di antibiotici sono riuniti antibiotici aventi struttura diversa tra loro, la cui tossicità o attività molto ristretta ne fa dei farmaci molto specifici per alcuni tipi di terapia.

Cloramfenicolo: è stato il primo antibiotico ad ampio spettro usato negli USA nel 1947, e per un lungo periodo ha avuto largo impiego. Può tuttavia essere causa di gravi discrasie ematiche, che ne hanno drasticamente ridotto l’uso. Il basso costo e l’efficacia fanno sì che nei Paesi in via di sviluppo sia ancora largamente impiegato. Il suo meccanismo d’azione consiste nell’inibizione della sintesi proteica batterica. È molto efficace nella cura della febbre tifoidea, nelle infezioni da Haemophilus (meningiti), nelle meningiti da meningococchi e da pneumococchi e nelle infezioni da rickettsie.

Vancomicina: prodotta per fermentazione da Amycolatopsis orientalis (una specie di batterio), ed è la sola tra gli antibiotici glicopeptidici ad essere entrata nell’uso clinico. È particolarmente efficace contro i batteri gram +, come staffilococchi. Viene utilizzata contro batteri mutiresistenti come lo Staphylococcus aureus resistente alle penicilline e contro il Clostridium difficile quando la vita del paziente è a rischio. La somministrazione endovenosa può causare tossicità renale e danni al nervo acustico. La liberazione di istamina provocata dal farmaco può provocare intensi rush cutanei.

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